Your Full-Service CRO (cid:38)(cid:79)(cid:82)฀(cid:77)(cid:79)(cid:82)(cid:69)฀(cid:84)(cid:72)(cid:65)(cid:78)฀(cid:18)(cid:16)฀(cid:89)(cid:69)(cid:65)(cid:82)(cid:83) … for Pharma … for Medical Devices (cid:36)(cid:82)(cid:14)฀(cid:47)(cid:69)(cid:83)(cid:84)(cid:82)(cid:69)(cid:73)(cid:67)(cid:72)฀(cid:11)฀(cid:48)(cid:65)(cid:82)(cid:84)(cid:78)(cid:69)(cid:82)฀(cid:39)(cid:77)(cid:66)(cid:40)฀(cid:70)(cid:79)(cid:67)(cid:85)(cid:83)฀(cid:79)(cid:78)฀(cid:65)(cid:76)(cid:76)฀(cid:67)(cid:76)(cid:73)(cid:78)(cid:73)(cid:67)(cid:65)(cid:76)฀(cid:65)(cid:78)(cid:68)฀(cid:77)(cid:65)(cid:82)(cid:75)(cid:69)(cid:84)(cid:73)(cid:78)(cid:71)฀(cid:83)(cid:69)(cid:82)(cid:86)(cid:73)(cid:67)(cid:69)(cid:83)฀(cid:120) (cid:120)฀to place฀(cid:89)(cid:79)(cid:85)(cid:82)฀(cid:78)(cid:69)(cid:87)฀(cid:80)(cid:82)(cid:79)(cid:68)(cid:85)(cid:67)(cid:84)(cid:83)฀(cid:79)(cid:78)฀(cid:84)(cid:72)(cid:69)฀(cid:77)(cid:65)(cid:82)(cid:75)(cid:69)(cid:84) and to keep฀(cid:84)(cid:72)(cid:69)(cid:77)฀(cid:79)(cid:78)฀(cid:84)(cid:72)(cid:69)฀(cid:77)(cid:65)(cid:82)(cid:75)(cid:69)(cid:84)(cid:1) The satisfaction of our customers is based on trust, reliability, flexibility and expertise. 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INTERNATIONAL SCOPE Creating Transparency, Trust and Mutual Respect Between Regulators and the Community of Patients Patient Contribution to Medicines Regulation: the EMA Approach “As users of the medicines that the Agency evaluates, patients and consumers are key stakeholders in the [European Medicines] Agency's work and have specific knowledge and expertise to offer. The Agency is committed to maintaining a strong working relationship with these groups.” [www.ema.europa.eu > Partners and Networks > Patients and consumers] What this is all about is explained in detail below. | Juan Garcia-Burgos, MD, and Isabelle Moulon, MD, European Medicines Agency, London, United Kingdom Introduction By regulating medicines, govern- mental authorities contribute to the protection and promotion of pa- tients’ health. With responsibilities for standards of safety, quality and efficacy, they ensure that all medi- cines on the market work and are acceptably safe. While this has long been recognised as the goal of med- icines regulation, the role that pa- tients play as key partners in achiev- ing it is commonly overlooked. Since its creation in 1995, the Eu- ropean Medicines Agency (EMA) has benefited from a strong partnership with this important stakeholder group and, has over the years, taken steps to involve them in key regula- tory activities of the Agency. Building upon experience from early contacts with patients’ organ- isations in the late 1990s, a more formal process to obtain patients’ [Foto: © Alexander Raths] Patients – increasingly involved in opinion building and decision making. input during drug evaluation and other activities at the Agency has now been developed. This process ensures that there is a permanently open channel of communication be- tween the Agency and European Union’s (EU) patients’ organisations, through which the Agency has been able to take advantage of the unique perspectives and expertise patients can be bring to regulatory process in the different disease areas. Early Experiences The EMA recognised early on the need for a strong partnership with patients. In 1996, Strachan Heppel, chair of EMA’s Management Board warned of the dangers of neglecting partnerships with stakeholders, promising that the board would “keep a careful watch on these part- nerships and take them fully into account in shaping its policies“. In the same year, the first interaction with patients’ organisations took place in the context of the EMA evaluation of five new anti-HIV med- icines, including the first protease inhibitors. Discussions between HIV advocacy groups and EU regulators followed this first contact and influenced the main developments in HIV treat- ments, leading to, for example, the early approval of new antiretrovirals on the basis of surrogate markers. In discussions on HIV, patients were at that time put at the same level as other stakeholders such as industry and academia, and as such were able to engage effectively with all parties, including other international regulators with important conse- quences for the treatment of HIV patients. These early interactions in HIV set a precedent and paved the way for extending patient involvement to other activities and disease areas. They were also the first clear demon- stration of the added value of pa- tients’ perspectives and expertise in the regulatory process. The Formalisation: New Legisla - tion, Framework and Criteria In 2000, EU legislation further recog- nised the key role patients can play in scientific discussions, allowing them to serve as members of a scientific committee, the Committee for Or- phan Medicinal Products (COMP). Since the creation of the COMP, pa- tients have taken part in regulatory decisions on orphan designation of medicines, and thereby helped foster research in often neglected areas. 4 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar

INTERNATIONAL SCOPE with links to all the Agency’s human scientific committees. The working party also plays a key role in moni- toring the implementation of the actions identified in the framework. The work achieved by this group has led to the involvement of pa- tients in most of the activities of the Agency, which have an impact on patients and the public in gen- eral. Figure 1: Overall number of patient and consumer involvement in EMA activities from 2007 to 2013 [EMA 2014]. The Achievements In more recent years, in addition to being members of scientific com- mittees, patients have increasingly been involved in other activities. During the early years, when the Agency did not have experience of patient involvement in scientific dis- cussions and their added value was still to be proven, some regulators were not convinced about the need for their participation. Today, doubts about the usefulness of their par- ticipation have largely been dissi- pated and the overall positive out- come of their contribution has encouraged regulators to use patient expertise on a regular basis, so that patient involvement nowadays is the norm rather than the excep- tion. Scientific committees regularly consult patients to obtain their views on specific aspects during the eval- uation of medicines. In each case patients are asked to address specific questions and the feedback received is taken into account for the com- mittee’s final conclusions. Examples of these consultations are patient’s feedback during the evaluation of Tysabri’s [A] editor's note: active agent: Natalizumab, used in the treatment of multiple sclerosis risk of progressive multifocal leukoen- cephalopathy (PML) or input ob- tained on the use of Celecoxib [B]. Patients were also asked for contri- bution when the EMA evaluated and gave recommendations to deal Figure 2: Comparison of involvement in core activities from 2009 to 2013 [EMA 2014]. CHMP – Committee for Medicinal Products for Human Use; PRAC – Pharmacovigilance Risk Assessment Committee; SA – Scientific Advice; SAG – Scientific Advisory Group The framework of interaction had two key elements: the development of eligibility criteria to determine which patients’ organisations can be involved in EMA activities and the transformation of the ‘CPMP/ EMEA working group’ into a per- manent Agency working party – the ‘Patients and Consumers Working Party’ (PCWP). The criteria have allowed the Agency to select the best organisa- tions to work with, ensuring that all organisations are capable of ful- filling their role in representing pa- tients and that there are no conflicts of interest that may affect their ability to do so. Initially ten organi- sations were selected on the basis of these criteria; as of today 37 Eu- ropean organisations fulfilling the criteria are eligible to work with the Agency. This network of organ- isations has represented a great step forward in the development of the EMA model of interaction: The in- creasing number of patients’ groups joining the list of eligible organisa- tions has allowed the Agency to gain access to expertise from a pool of an ever-increasing number of pa- tients in different therapeutic areas. This has over time translated into an authentic EU network of patient experts: a priceless resource for med- icines regulation in Europe. Meanwhile, the PCWP has become a permanent and unique forum for discussion and exchange between patients, consumers and regulators [A] Tysabri: The active agent Natalizumab is used in the treatment of multiple sclerosis. [B] Celecoxib is branded as Celebrex, a nonsteroidal antiinflammatory drug (NSAID) that is used to treat arthritis and pain. [C] Fabrazyme. The active agent is agalsidase beta, which is indicated for use in patients with Fabry disease. 6 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar

INTERNATIONAL SCOPE portant reflections on ethical aspects of clinical trials conducted in third countries and the development of the EU clinical trial register. As expected, the increase in the number of areas and activities ben- efiting from patient’s input has meant that the number of individual patients working with us has rock- eted. In 2007, 76 individual patients were involved in an EMA activity; this number has progressively risen to a total of 540 in 2013. The Analysis: The Added Value and the Challenges An analysis of experience to date demonstrates that participation of patients in regulatory activities leads to increased transparency and trust in the regulatory processes and fosters mutual respect between regulators and the community of patients. It is also acknowledged that their contri- bution enriches the quality of opinions given by the EMA and its scientific committees. When engaged in scientific discus- sions during the evaluation of medi- cines, patients are treated and par- ticipate as all other members. Their role is not expected to be of a scientific nature, but they provide a unique patient perspective based on their real-life experience of being affected by a disease in the current therapeutic environment. This helps the other members (so-called scientific experts) in adjusting their scientific judgments to real life, and has proven necessary to achieve the best possible results within the regulatory process. The main challenge often encoun- tered is finding suitable patients. This is due to financial constraints on part of both, the organisations and the EMA, the language barrier (as EMA operates in English only), the scientific and regulatory complexity of some of the issues discussed and the need to identify patients with no conflict of interests. The EMA is committed to overcoming these hurdles by, among others things, providing train- ing to patient representatives and, in certain situations, financial support to help patients carry out their roles. Conclusions and Way Forward Patients make an important con- tribution to medicines regulation. The positive experience over the years has given the Agency grounds to continue supporting and facilitating this contribution in its core activities. Following the recent internal reor- ganisation, the EMA identified in- teraction with stakeholders, including patients, as one of its main priorities to which more efforts and resources will be dedicated in the coming years. The level of patient involvement and the range of activities they are involved in have reached a high in 2013. The Agency would now like to focus on consolidating the gains made so far and on improving efficiency. Key to achieving these objectives will be providing patients with robust and flexible training and looking at other ways on how best to support them. The EMA will also review the cur- rent framework of interaction in order to take stock of the current achievements and to address future challenges. The updated framework hopes to consolidate current practice and experience gained over the years. It will give specific consideration to the way patients are to be involved in benefit-risk evaluation, where a more formal approach is to be ap- plied. Ultimately it will further con- tribute to improving the regulation of medicines in the EU. | References Information was retrieved from the following web- sites: European Medicines Agency (EMA): www.ema.eu- ropa.eu European Commission: http://ec.europa.eu European Network of Centres for Pharmacoepi- demiology and Pharmacovigilance (ENCePP): www.encepp.eu Pharmacoepidemiological Research on Outcomes of Therapeutics by a European Consortium (PRO- TECT): www.imi-protect.eu A long version of the references is available on request by writing to the editor at boebue@boe- bue.de AUTHORS Juan Garcia, MD, worked as an urologist surgeon in Madrid, Spain, before he joined the European Medicines Agency in 2002 as Product Team Leader, responsible for the Secretariat of the Efficacy Working Party, involved in the preparation of clinical guidelines for drug development. 2005 he moved to the area of communication as Section Head for Public Information and Stakeholder Networking, being directly involved in the interaction with Patients, Consumers and HealthCare Professionals' Organisations. Since 2013 he is Service Head for Product-related Information to the Network within the Stakeholders and Communication Division. Contact Juan.Garcia@ema.europa.eu Isabelle Moulon, MD from the University de Grenoble, France, specialised in en- docrinology and metabolic diseases. She joined the European Medicines Agency in 1995. Since 2004, she has been developing the interaction with patients and healthcare professionals and was appointed Head of Patients and Healthcare Professionals Department in December 2013. She is co-chair of the patients’ and healthcare professionals working parties. Contact Diana.Lupescu@ema.europa.eu 8 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar

ZUR SACHE Das Fach soll wieder als Weiterbildung zum Facharzt für Innere Medizin anerkannt werden „Klinische Pharmakologie – Bereicherung für jeden Kliniker, besonders Internisten ...“ | Interview mit Professor Dr. Matthias Schwab, Klinischer Pharmakologe, Stuttgart [Foto: © CandyBox Images] Die Klinische Pharmakologie in Deutschland steht vor gro- ßen Herausforderungen. Auf der einen Seite trägt die For- schung in diesem Fach entscheidend dazu bei, dass die Pharmakotherapie in vielen Bereichen immer spezieller und anspruchsvoller wird, dass sie für die Gesundheit der Men- schen immer größere Bedeutung erlangt, und dass sie einen immer größeren Teil der ärztlichen Tätigkeit aus- macht. Auf der anderen Seite spiegelt sich das keineswegs in der Wertschätzung für die Klinische Pharmakologie und im Status dieses Fachs im Medizinbetrieb wider. Wie gehen die Klinischen Pharmakologen damit um? Antworten dazu gibt Professor Dr. Matthias Schwab als Vorsitzender der Deutschen Gesellschaft für Klinische Pharmakologie und Therapie e.V. (DGKliPha) im Gespräch mit Eckhard Böttcher- Bühler, Redaktionsleitung des Journals „pharmazeutische medizin“. Herr Professor Schwab, Sie möch- ten, dass ein Jahr Klinische Phar- makologie – wie früher schon mal – als Weiterbildung zum Facharzt für Innere Medizin anerkannt wird. Eine entsprechende Initiative haben Sie als DGKliPha-Vorsitzender in den gegenwärtig laufenden Pro- zess zur Novellierung der Muster- Weiterbildungsordnung einge- bracht. Was treibt Sie dazu an? Professor Dr. Matthias Schwab: Es geht dabei nicht primär um die Wert- schätzung, denn als Wissenschaft ist die Klinische Pharmakologie in der akademischen Welt durchaus aner- kannt. Es geht bei dieser Initiative einzig und allein um die Bedeutung dieses Faches und den Wert des entsprechenden Fachwissens für die praktische Medizin, in der die Phar- makotherapie einen enorm hohen Stellenwert einnimmt. Es geht uns um das Wohl der Patienten. und Grenzen, über die wir noch spre- chen müssen. Ein Arzt kann sich zum Facharzt für Klinische Pharmakologie weiterbilden. Als Klinischer Pharmakologe wird er sein Fachwissen anderen Ärzten ver- fügbar machen und so zu einer ratio- nalen Pharmakotherapie beitragen. Dabei gibt es aber Herausforderungen Und natürlich braucht ein Arzt auch nicht jedes Mal den Rat eines Klini- schen Pharmakologen, bevor er eine Arzneimitteltherapie startet. Es gibt aber Situationen, in denen das Fach- wissen aus der Klinischen Pharmako- logie sehr wertvoll sein kann. Denken PROFESSOR DR. MATTHIAS SCHWAB • Facharzt für Klinische Pharmakologie • Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin • Lehrstuhlinhaber für Klinische Pharmakologie der Universität Tübingen • Leiter des Dr. Margarete Fischer-Bosch-Instituts für Klinische Pharmakologie am Robert-Bosch-Krankenhaus in Stuttgart • Vorsitzender der Deutschen Gesellschaft für Klinische Pharma- kologie und Therapie e.V. (DGKliPha) • seit 2007 Außerordentliches Mitglied der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft 10 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar

ZUR SACHE der Muster-Weiterbildungsordnung vor rund zehn Jahren einfach abge- schafft. Seitdem ist dieser Weg ver- baut. Ein Arzt könnte zwar so sehr an Pharmakotherapie interessiert sein, dass er bereit ist, einige Zeit zusätzlich zur offiziellen Weiterbildungszeit in der Klinischen Pharmakologie zu ab- solvieren. Solche Ärzte, die sich diesen zusätzlichen Aufwand an Zeit und Kosten leisten, sind uns bisher aber nicht begegnet. Und bei dem derzei- tigen Ärztemangel ist nicht davon auszugehen, dass sich hier etwas Grundlegendes ändert. Rechnen Sie damit, dass ausrei- chend viele Ärzte die Klinische Pharmakologie als ein Inhalt ihrer Weiterbildung auswählen? Professor Dr. Matthias Schwab: Viele Ärzte begrüßen dieses Angebot, insbesondere Ärzte mit Facharztkompetenzen in der Inneren Medizin wie z.B. Onkologen, Häma- tologen, Nephrologen, Endokrino- logen, Diabetologen. Aber auch an- dere wie zum Beispiel Pädiater oder Psychiater bestätigen die große Be- deutung dieses klinisch pharmako- logischen Fachwissens für ihre Tä- tigkeit als Fachärzte. Denn sie alle beschäftigen sich jeden Tag in Klinik und Praxis mit der Pharmakotherapie, mit Plasmakonzentrationen, mit Drug- Monitoring und so weiter. Sie alle erkennen selbst den Bedarf nach entspre- Würden Sie soweit gehen und sagen, der Erwerb von Fachwissen in Klinischer Pharmakologie müsste für Internisten sogar zur Pflicht werden? Professor Dr. Matthias Schwab: Nein, auf keinen Fall. Nicht jeder Internist braucht diese speziellen Fach- kenntnisse. Man kann auch ohne sie exzellente Medizin machen; in den meisten Fällen ist das Wissen, das in der Inneren Medizin gelehrt wird, durchaus ausreichend. Ich bin ja selbst Facharzt für Kin- derheilkunde und ich behaupte von mir, dass ich auch schon vor dem Stu- dium der Klinischen Pharmakologie gute Medizin gemacht habe und Kin- der behandeln konnte. Und doch ver- stehe ich heute mehr davon und er- kenne, dass ich das eine oder andere damals noch besser hätte interpre- tieren können, wenn ich schon damals das Fachwissen aus der Klinischen Pharmakologie gehabt hätte. Die Klinische Pharmakologie muss kein Pflichtfach für angehende Inter- nisten sein, aber eine Option. Wer sich nämlich dafür interessiert, spe- zielle Krankheiten mit komplexer Pharmakotherapie zu behandeln, der braucht dazu klinisch pharmakologi- sches Fachwissen. Dazu kann man sich an einen Klinischen Pharmakolo- gen wenden oder die entsprechenden Kenntnisse bereits im Rahmen seiner Weiterbildung selbst erwerben. Auch gibt es angehende Internisten, die an Klinischer Pharmakologie interes- siert sind, weil sie später in der Inneren „Wer sich dafür interessiert, spezielle Krank- heiten mit komplexer Pharmakotherapie zu behandeln, der braucht dazu klinisch phar- makologisches Fachwissen.“ chender Weiterbildung und würden die entsprechende Weiterbildungszeit gern anerkannt haben. Diese Anerkennung würde viele Ärzte motivieren, eine Zeit lang in der Klinischen Pharmakologie zu arbeiten, um sich entsprechendes Fachwissen anzueignen, das ihnen später bei ihrer Facharzttätigkeit hilft. Medizin neue Therapien erforschen und entwickeln wollen. Ihnen allen sollte man diese Wahl zur Weiter - bildung in Klinischer Pharmakologie lassen. Im Medizin-Studium ist die Klinische Pharmakologie aber doch verankert? Professor Dr. Matthias Schwab: Im Studium der Medizin ist die Klinische Pharmakologie durch die Approbationsordnung verankert. Al- lerdings ist sie kein mündliches Prü- fungsfach mehr – zumindest nicht in Baden-Württemberg. Um den Medi- zin-Studenten die Bedeutung der Klinischen Pharmakologie für die Pharmakotherapie näherzubringen, müsste man ihr einen Schwerpunkt geben. Ob eine mündliche Prüfung im Staatsexamen dazu absolut not- wendig ist, scheint mir zweitrangig. Schließlich hat die Arzneimittel - therapie heute einen enorm hohen Stellenwert in der Medizin. Zur Ver- ordnung sind viele Dinge zu berück- sichtigen, nicht zuletzt auch die Kos- ten. Und die Entscheidung, ein sehr teures oder ein ähnliches ganz billiges Mittel gegen eine Krankheit einzu- setzen, muss doch rational begründet sein. In vielen Fällen kann sich der Arzt bei der Arzneimittelverordnung auf Leitlinien-Empfehlungen stützen. Aber es gibt auch spezielle Fälle, die ich als Arzt individuell entscheiden muss. Doch dazu brauche ich Fachkenntnisse. Hier geht es wirklich nicht um die Pharmakotherapie bei Hypertonie oder bei unkompliziertem Harnwegs- infekt, sondern um spezielle Therapien. Beispiel Geriatrie: Was tun Sie und warum, wenn der Patient bereits zehn oder zwölf verschiedene Arzneimittel einnimmt und den Leitlinien entspre- chend die Verordnung weiterer Mittel angezeigt ist? Beispiel Neonatologie: Auch hier wird es sehr speziell, selbst wenn zur Therapie nicht mehr als zwei oder drei Arzneimitteln angezeigt sind. Hier hat die Pädiatrie große Fort- schritte erzielt, aber die Fachkenntnisse aus der Klinischen Pharmakologie ha- ben dabei sehr geholfen. Beispiel Nephrologie und die Behandlung des chronischen Nierenversagens. Beispiel Transplantationsmedizin und die Arz- neimittelwechselwirkungen. Beispiel Onkologie und die zielgerichtete The- rapie. Als Fachärzte für Klinische Pharma- kologie können wir gar nicht an allen speziellen Therapien mitwirken und wir wollen und brauchen das auch gar nicht. Vielmehr wollen wir unser Fachwissen mit anderen interessierten 12 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar

ZUR SACHE «Clinical Pharmacology is the scientific discipline that involves all aspects of the relationship between drugs and humans. […] The term ‘clinical pharmacologist’ is commonly used in the professional sense to refer to physicians who are specialists in clinical pharmacology. They have undertaken several years of postgraduate training in many aspects of the above relati- onship […]. Such clinical pharmacologists have as their primary goal that of improving pa- tient care, directly or indirectly, by developing better medicines and promoting the safer and more effective use of drugs.» Position paper regarding the roles of clinical pharmacology in health care, teaching and research, composed and edited by re- presentatives of the International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR), the World Health Organisation (WHO) and the Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS). October 2012. URL: http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/who_cioms2012/en/index.html ob wir mit unserer Initiative Erfolg haben und die Klinische Pharmakolo- gie für die Weiterbildung zum Facharzt für Innere Medizin anerkannt wird. Denn dann könnten mehr Ärzte im Rahmen ihrer Weiterbildung Einblick in die Klinische Pharmakologie nehmen und sich stärker für das Fach interes- sieren. Es ist aber zugegebenermaßen jetzt schon schwierig, genügend Be- werber für die Weiterbildung zum Facharzt für Klinische Pharmakologie zu finden. Ein Grund dafür ist auch, dass ein Arzt, der als Facharzt für Klinische Pharmako- logie akademisch tätig ist, in der Regel nicht vergleichweise so ver- gütet wird wie ein Kollege in anderen kli- nischen Fächern. Auch das trägt zu einem Eng- pass beim Nachwuchs bei. Dazu kommt noch, dass die meisten Ärzte mit einem Abschluss als Facharzt für Klinische Pharmako- logie für die Industrie hoch attraktiv sind, da die Expertise eines Klinischen Pharmakologen zur Durchführung kli- nischer Prüfungen sehr geschätzt wird. Es kommt nicht selten vor, dass noch vor Abschluss der Weiterbildung von der Industrie aus dem In- und Ausland attraktive Stellenangebote vorliegen, die darüber hinaus auch noch eine besser Vergütung versprechen, als wir sie im akademischen Bereich bereit- stellen können. Die größte Herausforderung für die Klinische Pharmakologie ist also der Nachwuchs, um auch in Zukunft genug Kapazitäten für Beratung und Betreu- ung von Ärzten und Patienten anbie- 14 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar den Weg gebracht. Auch hier wäre es im Übrigen wünschenswert, die Fachkenntnisse, die sie erarbeiten, noch besser in Klinik und Praxis ein- zubringen und sie den behandelnden Ärzten zu vermitteln. Die Vielzahl, die Gliederung, die Spezialisierung der von Ihnen ge- nannten Disziplinen ist historisch be- gründet. Dabei geht es immer um die Erforschung, Entwicklung, Her- stellung, Anwendung oder Überwa- chung von Arzneimitteln bzw. Arz- neimitteltherapien – die einen befassen sich mehr theoretisch und experimentell mit Zellkulturen, Tier- modellen und Modellsystemen, die anderen mehr klinisch und praxisori- entiert mit dem gesunden Freiwilligen z.B. bei der Klinischen Prüfung der Phase 1 und mit Patienten. Während in den meisten der genannten Dis- ziplinen Ärzte, Apotheker und Na- turwissenschaftler als Experten arbei- ten, ist der Klinische Pharmakologe an eine ärztliche Approbation ge- knüpft. Dafür gibt es einen guten Grund: Das In-vitro-Modellsystem hat keinen Blutdruck, der Mensch aber schon. ten zu können. Auch deshalb ist unsere Initiative zur Weiterbildung anderer Fachärzte wichtig. Möglicherweise ist auch ein Umden- ken im akademischen Bereich der Kli- nischen Pharmakologie notwendig mit der Einsicht, dass nicht ausschließlich Forschung eine Legitimation ist, son- dern stärker als bisher auch klinisch pharmakologische Beratung von Ärzten sowie Patienten und auch Selbsthilfe- gruppen sowie Aus-, Weiter- und Fort- bildung im Vordergrund stehen sollten. Medizinische Dienstleistung ist die Hauptaufgabe auch kli- „Die größte Herausforderung für die Klinische Pharmakologie ist der Nachwuchs, um auch in Zukunft Beratung und Betreuung von Ärzten und Patienten anbieten zu können.“ nisch tätiger Ärzte und auch dafür kann man höchste Anerkennung erhalten. Klinische Pharmakologie, Experimentelle Pharmakologie, Angewandte Humanpharmakolo- gie, Toxikologie, Pharmazeutische Medizin, Pharmazie, Klinische Pharmazie und deren Gesellschaf- ten – wie stehen die zu Ihrer Initia- tive? Professor Dr. Matthias Schwab: Unsere Initiative haben wir auf An- regung des VKliPha – Verbund Klini- sche Pharmakologie in Deutschland e.V. – und in Absprache und Überein- stimmung mit den Experimentellen Pharmakologen in Deutschland auf Zur kompetenzbasierten Novellie- rung der Muster-Weiterbildungsord- nung wurde die deutsche Ärzteschaft zur Mitgestaltung aufgerufen. Vor- schläge dazu können die medizini- schen Fachgesellschaften unterbreiten. Für die Klinische Pharmakologie ist das die Deutsche Gesellschaft für Kli- nische Pharmakologie und Therapie e.V. (DGKliPha). Wichtig ist, dass auch andere Facharztgruppen wie Inter- nisten, aber auch Pädiater oder Psy- chiater den Wert dieser Initiative hoch schätzen und unser Bemühen unter- stützen. Bis zur Entscheidung über diese Initiative wird es aber noch viele Monate dauern. Herr Professor Dr. Schwab, viel Erfolg für Ihre Initiative und vielen Dank für das Gespräch. |

ARZNEIMITTELPRÜFUNG „Best Inspectee Award“ als Auszeichnung des Studienteams mit dem „besten“ Inspektionsresultat Erfolgreiche Studien – Worauf achtet der Inspektor und wie misst er Erfolg? Erfolg bezeichnet gemeinhin das Erreichen von gesteckten Zielen. Ist also das Erreichen des Ziels einer klinischen Prüfung für die Überwachungsbehörde ein relevanter Faktor der Begutachtung im Rahmen einer Inspektion? Offensichtlich nicht unbedingt, erklärt der Autor dieses Beitrags und stellt die Schlüs- selfaktoren vor, nach denen die österreichische Überwachung „Erfolg“ definiert, und wie derart erfolg- reiche Studienteams mit dem „Best Inspectee Award“ ausgezeichnet werden. | Dr. Dr. Alexander Hönel, Österreichische Arzneimittel- und Medizinprodukteüberwachung, Wien, Österreich Einleitung Schlüsselfaktoren (Mittel + Menschen + Prozesse) x Qualität = Compliance 16 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar Das Regelwerk, ob nationales Recht, Good Clinical Practice (GCP) oder sonstige Vorgaben, definiert „Erfolg“ nicht als Qualitätskriterium, obgleich selbstverständlich die Ein- haltung der Qualitätskriterien Con- ditio sine qua non für Erfolg im weiteren Sinne ist. „Erfolg“ ist ein komplexerer Sachverhalt. Vielfach komplexer ist es jedoch, die Qualität einer klinische Prüfung zu hinter- fragen. Zudem müsste im Rahmen der Er- folgsmessung auch Effizienz und Ef- fektivität hinterfragt werden. Ein Flugzeugträger auf dem Rhein ist sehr effektiv, aber sicher nicht effi- zient. Haben wir also im Rahmen von klinischen Prüfungen Flugzeug- träger auf dem Rhein? Als Inspektor muss diese Frage fallweise leider mit ja beantwortet werden – man denke z.B. an Überdoku- mentation ohne anschließende Da- tenverwertung, an tradierte „miracle requirements“ oder an uneffizientes Monitoring, um nur einige zu nen- nen. Die Basis zur Beurteilung einer kli- nischen Prüfung im Rahmen einer In- spektion bildet selbstverständlich die geltende nationale und supranatio- nale Rechtslage, die durch sich stetig weiterentwickelnde Materialien aus dem internationalen Umfeld zuneh- mend komplexer wird. All dies ist zur Interpretation bzw. als Stand der Wis- senschaft zur Beurteilung heranzu- ziehen. Auch macht das die Ausbil- dung der Inspektoren zu einer langjährigen und kontinuierlichen Angelegenheit. In eine einfache Gleichung gestellt könnte man die Schlüsselfaktoren zur Beurteilung der Compliance auf ope- rativer Ebene wie untenstehend ge- zeigt beschreiben. Darin steht „Qua- lität“ als verkürzter Begriff für „Qualitätsmanagementsystem“. Nachfolgend werden einzelne Fak- toren für die Elemente der Gleichung ohne Gewichtung und ohne Anspruch auf Vollständigkeit exemplarisch auf der Metaebene dargestellt. [Foto: © Mopic] Mittel Zu den im Rahmen einer Inspektion beurteilten Mittel zählen u.a. die Räum- lichkeiten für die klinische Prüfung. Bieten sie die Möglichkeit, die Aufklä- rung der Studienteilnehmer unter Ein- haltung der Privatsphäre durchführen zu können? Sind sie adäquat zur Ar- chivierung der Studienunterlagen? Sind die eingesetzten Labors geeignet? Dies sind nur einige der Fragen, die zu be- antworten sind. Zu den Mitteln zählen auch die ein- gesetzten „Werkzeuge“. Diese Werk- zeuge und ihre Anwendung haben qualifiziert und nachvollziehbar zu sein; einige davon benötigen eine Ka- librierung oder zumindest Eichung. Vergleichbares gilt für die sonstige Ausrüstung. (Labor)methoden haben validiert zu sein. Grundsätzlich gilt selbstverständlich immer: Wer schreibt, der bleibt. In die- sem Sinne ist die Dokumen- tation der Grundstein jedes Qualitätsmanagementsystems und systematischen Ansatzes – hier stellt die GCP keine Ausnahme dar. Die Adäquanz finanzieller Mittel wird bei einer Inspektion nicht als Kri- terium per se beurteilt – sie zeigt sich

ARZNEIMITTELPRÜFUNG ‚Bundesamts für Sicherheit im Gesund- heitswesen’ (www.basg.gv.at), stellte sich erstmals im Jahr 2013 der Frage nach dem „Erfolg von klinischen Stu- dien“ mit einem anderen, neuen Zu- gang: Inspektionsberichte stellen stets Mängelberichte dar; aber wäre es nicht in mehrfacher Hinsicht zielfüh- rend, auch positive Inspektionsergeb- nisse bekannt zu machen? Resultat dieser Überlegung ist es nunmehr, jährlich ein Team „vor den Vorhang“ zu bitten, und zwar das- jenige, welches das „beste“ Inspek- tionsresultat erzielen konnte, wobei Studien sowohl mit Arzneimitteln als auch mit Medizinprodukten im Pool sind. Beim Team kann es sich um das Team eines Prüfers bzw. Prüf- arztes handeln oder um das Team um einen Sponsor. Da Sponsorin- spektionen jedoch von geringer Zahl sind, handelt es sich wohl meist um ersteres. Kriterien der Verleihung Die Bewertung der Teams und die Auswahl desjenigen Teams mit dem „besten“ Inspektionsresultat erfolgt auf Basis der anonymisierten Inspek- tionsberichte, die aus den Inspektio- nen des vorangegangenen Jahres stammen. Die Bewertung und Auswahl nimmt die österreichische Überwachung ge- meinsam mit der österreichischen Ge- sellschaft für Pharmazeutische Me- dizin (GPMed) vor. Die Auswahl der Nominierten wird nicht offengelegt. Es kommen nur jene Teams für die Auszeichnung infrage, die eine In- spektion als „compliant“ abgeschlos- sen haben. Da der Begriff „compliant“ jedoch keine Schattierungen aufweist, mussten Zusatzkriterien gefunden werden, die sich mit den vorangehend diskutierten Faktoren für „Erfolg“ teilweise decken – hier schließt sich der Kreis. Detailliert beurteilt werden dazu die folgenden Faktoren: – Anzahl der erhobenen Mängel und deren Einstufung nach Schweregrad, wobei kritische Mängel eine Nomi- nierung ausschließen – inhaltliche Aussagen zur Qualität der Studiendurchführung und zu ethi- schen Aspekten – Erfahrung und Kenntnisse der Team- Mitglieder bezüglich der Studien- durchführung – Ausbildungsniveau bzw. Weiterbil- dungsgrad bzw. Weiterbildungsmög- lichkeiten und gegebenenfalls Stu- dienaktivität der Team-Mitglieder insgesamt – organisatorische und strukturelle Ge- gebenheiten der Einrichtung wie z.B. das Vorhandensein eines Studienzen- trums, Verfügbarkeit, Zustand und Ausrüstung der Räumlichkeiten, ver- fügbare personelle Ressourcen etc. Die „Professionalität“ der Teams hin- sichtlich der Art der Abwicklung der Inspektion sowie der Zusammenarbeit mit der Behörde vor, während und nach der Inspektion wurde ebenfalls bewertet, auch wenn „Professionalität“ schwer zu objektivieren ist. Bewertet wurde zudem, ob das bereits mehrfach angesprochene Qualitätsmanagement- system vorhanden ist und „gelebt“ wird, ob also Compliance hinsichtlich der Durchführung von Qualitätsma- nagementvorgaben existiert. Bewertet wurden zudem die Inhalte der durch das jeweilige Team übermittelten Stel- lungnahme und die Inhalte des jewei- ligen Maßnahmenplans. Inkludiert sind u.a. die Lösungsorientiertheit, die Be- zugnahme auf die Mängel und die Bereitschaft zur Umsetzung von Än- derungen. Evaluiert werden die einzelnen Fak- toren mittels eines Punktesystems; die Punkte werden addiert und ergeben für jedes Team und jede Inspektion ein Gesamtresultat. Unter einer defi- nierten Mindestpunkteanzahl ist eine Nominierung ausgeschlossen. Die Bewertung erfolgt zunächst ein- zeln durch Überwachungsbehörde und GPMed, abschließend durch die ge- meinsame Diskussion, bei der die In- spektoren, welche die nominierten Teams inspiziert hatten, zur Verfügung stehen. Die Verleihung des „Best Inspectee Award“ Die Auszeichnung bzw. Ehrung des- jenigen Teams mit dem „besten“ Inspektionsresultat wird im Rahmen einer öffentlichkeitswirksamen Veran- staltung durchgeführt; dabei wird der „Best Inspectee Award“ als Zertifikat überreicht. Als Preisträger 2013 wurde der Oph- thalmologe Dr. Anton Hommer aus Wien für seine Compliance bei der Durchführung einer Glaukomstudie einstimmig gewählt. Nutzen Nach Ansicht der österreichischen Überwachung ist der Nutzen dieser Auszeichnung mit dem „Best Inspectee Award“ vielfältig: Zuallererst ist es für den Inspizierten eine Wertschätzung für seine Arbeit. Als Nutzen nicht zu vernachlässigen ist dabei auch die Transparentmachung der Vorgehens- weisen der Überwachung, so zum Bei- spiel der Basis der Graduierung von Mängeln in Berichten und der Conclu- sio. Die Zusammenarbeit mit der Indus- trie, repräsentiert durch die Mitglieder der GPMed, hat hierbei einen beson- deren Stellenwert. Nicht zuletzt ist die Auszeichnung auch ein Motivator für Prüfärzte und Sponsoren und kann dabei helfen, Berührungsängste mit der Überwachungsbehörde abzu - bauen. | AUTOR Dr. Dr. Alexander Hönel, LL.M, MBA, ist Leiter der Österreichischen Arznei- mittel- und Medizinprodukteüberwa- chung. Er hat in Wien studiert und pro- moviert. Mehrjährige Tätigkeit in der pharmazeutischen Industrie im Rahmen klinischer Arzneimittelstudien und ein juristisches Studium mit medizinrecht- licher Spezialisierung bilden die Basis seiner Tätigkeit in der GCP, GMP und GLP-Überwachung. Kontakt alexander.hoenel@ages.at 18 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar

PHARMACOECONOMICS Reimbursement Processes Might Need to Become More Flexible and Act More Rapidly Impact of Personalized Health Care on Efficient Health Care Spending Due to its innovative characteristic personalized medicine has been in the has been in the spot light throughout the past couple of years, generating interest ng interest among various health care stakeholders. The affordability of health of health care innovation in the future remains unclear. Therefore, it is of ut- s of ut- termost importance to determine the cost-effectiveness and s and hence the utility of personalized medicine. Health-economic data data will provide information for a value-based and efficient decision ision making on reimbursement modalities. On the basis of four dif- r dif- ferent therapeutic fields (hepatitis C, colon-, breast-, and lung lung cancer), this articles aims to show that personalized medicine icine is value for money and should be pursued further. | Thomas D. Szucs, MD, MBA, MPH, LLM1,2, Alice Fiorentzis, MSc2, Patricia R. Blank, PhD1,3 [Fotos: © avarand, © Julia Ivantsova] Personalized Medicine Generating Interest of a Series of Stakeholders Since many years personalized med- icine has been an important area of research, generating the interest of many stakeholders in health care. Of- ten declared as "the right dose for the right indication to the right patient at the right time", personalized med- icine clearly shows vital benefits to patients. Furthermore, stakeholders such as health care providers, the pharmaceutical and medtech industry, and payers demonstrate great interest in this topic. From an FDA (‚Food and Drug Administration’, USA) perspec- tive the strategy for personalized health care should one day be similar to a national highway system, its cre- ed the con- ation having revolutionized the con- ersonalized cept of transportation. Personalized ipped with medicine needs to be equipped with e and safety the necessary infrastructure and safety nd patients standards for providers and patients ne [1]. and revolutionize medicine [1]. now about However, what do we know about What is the personalized health care? What is the s of cost-ef- level of evidence in terms of cost-ef- d medicine fectiveness? Is personalized medicine mpact does value for money? What impact does personalized medicine have on reim- ve on reim- bursement modalities? Before entering the debate of cost- ate of cost- effectiveness of personalized medicine, a further specification is required. Personalized medicine can't be per- ceived as a sole technique, much rather as “a group of technologies that make use of molecular techniques to help detect, manage or predict to help detect, manage or predict disease or forecast response to ther- disease or forecast response to ther- apy.” [2]. When speaking of person- apy.” [2]. When speaking of person- alized medicine we include solely dif- alized medicine we include solely dif- ferential diagnostics, i.e. predictive ferential diagnostics, i.e. predictive testing in our analysis; pharmacoge- testing in our analysis; pharmacoge- netics (albeit being also predictive) netics (albeit being also predictive) and genetic predisposition tests (i.e. and genetic predisposition tests (i.e. prognostic testing) are not taken into prognostic testing) are not taken into account. account. Efficient Health Care as a Goal Efficient Health Care as a Goal for the Future for the Future Today a great majority agrees that a strategic emphasis within health care lies in an efficient system, aiming to be affordable, now and in the fu- ture. Until recently, the focus has 1 Institute of Pharmaceutical Medicine (ECPM), University of Basel, Basel, Switzerland 2 Helsana Insurance Group, Zurich, Switzerland 3 Institute of Social- and Preventive Medicine, Medical Economics, University of Zurich, Zurich, Switzerland 20 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar

PHARMACOECONOMICS Table 1: Cost-effectiveness in lung cancer – Gene copy number testing compared to erlotinib dominating other methods in terms of cost-effectiveness [5]. Cost results Effectiveness results ICERs Test costs Drug costs Other costs Total costs LYs QALY PFS GC IHC ERL $ 320 $ 11,553 $ 54,573 $ 66,447 $ 97 $ 0 $ 11,834 $ 51,581 $ 63,512 $ 11,683 $ 45,555 $ 57,238 GC-ERL $ 320 – $ 130 $ 9,018 $ 9,209 0.91 0.87 0.79 0.12 0.27 0.26 0.25 0.03 QALY PD 0.23 0.22 0.2 0.03 Total QALYs 0.5 0.48 0.44 0.06 ($/LY) ($/QALY) $ 78,367 $ 162,018 GC, EGFR gene copy number testing; ERL, erlotinib; ICER, incremental cost-effectiveness ratio; IHC, immunhistochemical testing for EGFR protein expression; LY, life-year; PD, progressive disease; PFS, progressive-free survival; QALY, quality-adjusted life year. therapies [5]. EGFR testing is used to select patients for an EGFR-tyrosine kinase inhibitor therapy [5]. In order to evaluate the cost-utility of intro- ducing this testing method before therapy initiation, a decision analytic model was developed [5]. EGFR protein expression was compared to gene copy number testing and standard care with erlotinib in refractory ad- vanced non-small-cell lung cancer pa- tients [5]. The gene copy number test has outperformed standard care as well as EGFR protein expression in terms of cost-effectiveness, producing an incremental cost-effectiveness ratio of US$ 162.018/QALY (quality-adjusted life-year) compared to no testing [5] (table 1). The high ICER (incremental cost-effectiveness ratio) clearly reflects the elevated cost of treatment within this indication [5]. Therefore, the added value of gene copy number testing leads to additional life ex- pectancy [5]. Colon Cancer Prior research has shown that patients with KRAS and BRAF mutation should not receive standard therapy with cetuximab [6]. A recent study ex- plores the cost-effectiveness in treat- ment options and examines KRAS test- ing alone prior to therapy with cetuximab, KRAS with subsequent BRAF testing of KRAS-wildtypes (KRAS/BRAF), no testing (i.e. all re- ceiving cetuximab), and the reference strategy of no cetuximab treatment [6]. We have shown that despite the testing costs, it is economically favourable to identify patients with KRAS and BRAF wild-type status with an ICER of 62.653/QALY [6] (table 2). Breast Cancer The use of trastuzumab has shown great treatment success in patients carrying the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) gene [7]. Using a life-long Markov state transition model, we have evaluated the eco- nomic impact of four testing strategies in combination with trastuzumab treat- ment [7]. The different testing methods covered immunohistochemistry (IHC), fluorescence in situ hydridization (FISH), a combination of IHC and FISH, and FISH confirmation of ICH2+ status [7]. All have shown different economic outcomes. FISH alone has been evalu- ated most cost-effective with an ICER of 12.245/QALY compared to the ref- erence strategy of no trastuzumab treatment [7] (figure 2). This result clearly outperformed the other testing strategies. No Association Between Evidence and Reimbursement The examples above have shown existing and powerful evidence in favour of differential and more precise Table 2: Cost-effectiveness in colon cancer – KRAS and BRAF as the most cost-effective approach compa- red to KRAS alone and no testing [6]. Test strategy Lifetime cost per Lifetime efficacy Incremental costsa Unit Reference (no CET, no test) KRAS and BRAF KRAS No test person € 3,983 34,771 35,361 38,662 QALY 0.4430 0.934 0.936 0.947 € – 300,788b 590c 3,301d Incremental efficacya QALY – 0.491b 0.002c 0.010d ICER €/QALY – 62,653b 313,537c 314,588d Abbreviations: CET, cetuximab; ICER, incremental cost-effectiveness ratio. a Relative to the strategy with the next lower cost. b Compared with the reference strategy (no CET). c Compared with KRAS/BRAF. d Compared with KRAS. 22 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar

VERSORGUNGSFORSCHUNG Methoden-Entwicklung und Deutungshoheit nicht den staatlichen Institutionen überlassen Versorgungsforschung wird immer wichtiger – eine An - regung zu verstärkter Aktivität Dem Thema Versorgungsforschung haben verschiedene Autoren in den vergangenen Jahren zahlreiche Beiträge in diesem Journal gewidmet, unter anderem zu methodischen oder gesundheitspolitischen As- pekten. Die Versorgungsforschung wird zunehmend wichtiger; sie kommt auch im Koalitionsvertrag der neuen Bundesregierung vor und soll gefördert werden. Die sich daraus ergebenden Möglichkeiten sollte man entschlossen nutzen. | Privatdozent Dr. Kurt Bestehorn, Institut für Klinische Pharmakologie der TU Dresden, Dresden | Insgesamt handelt es sich bei der Versorgungsforschung um einen mul- tidisziplinären Ansatz, mit dem sich viele unterschiedliche Akteure be- schäftigen, und zwar sowohl seitens der Gesundheitspolitik als auch seitens der Wissenschaft. Dazu zählen unter anderen: – Gesundheitspolitik • das ‚Bundesministerium für Bil- dung und Forschung’ (BMBF) • die Spitzenverbände der Kranken- kassen [Fotos: © racorn, © Julia Ivantsova] • der ‚Gemeinsame Bundesausschuss’ (G-BA) • das ‚Institut für Qualität und Wirt- schaftlichkeit im Gesundheitswe- sen’ (IQWiG) • die Bundesärztekammer – Wissenschaft • die wissenschaftlich medizinischen Fachgesellschaften für Epidemio- logie • für Gesundheitsökonomie • für Kardiologie • für Hämatologie und Medizini- scher Onkologie • für Allgemeinmedizin Die Versorgungsforschung liefert z.B. Daten für das Qualitätsmanage- ment – neben den Qualitätsberichten der Krankenhäuser stellt das AQUA- Institut in Göttingen im Auftrag des G-BA Daten zur Qualitätssicherung zur Verfügung – dies kann als wich- tiges Beispiel für die Versorgungs- forschung angesehen werden. So werden die dort erhobenen Daten auch in der gesundheitspolitischen Diskussion genutzt, z.B. zur Festlegung von Mindestmengen für Leistungser- bringer, um u. a. die jeweilige Leistung zulasten der gesetzlichen Kranken- versicherung abrechnen zu können. Der Auftrag des AQUA- Instituts wurde erweitert auf die Erfassung und Dar- stellung einer sektorübergreifenden Qualitätssicherung. Zwischenzeitlich hat sich nunmehr gezeigt, dass für die erfolgreiche Er- füllung dieses Auftrags eine Vielzahl methodischer Herausforderungen zu bewältigen ist. Das Netzwerk für Versorgungsforschung Vor einigen Jahren haben eine Rei- he von wissenschaftlichen medizini- schen Fachgesellschaften, darunter auch die ‚Deutsche Gesellschaft für Pharmazeutische Medizin e.V.’ (DGPharMed), die Notwendigkeit ge- sehen, sich mit diesem Thema auch unter methodischen Aspekten aus- einanderzusetzen und dazu das ‚Deutsche Netzwerk für Versorgungs- forschung’ (DNVF) gegründet. Inzwi- schen besteht das DNVF aus mehr als 40 wissenschaftlichen Fachgesell- schaften, 13 wissenschaftlichen In- stituten und Forschungsverbünden wie z.B. der Kassenärztlichen Bun- desvereinigung (KBV) sowie einer Reihe fördernder Mitglieder aus der pharmazeutischen und medizintech- nischen Industrie. Das DNVF ist inzwischen eine der treibenden Kräfte auf dem Gebiet Versorgungsforschung und dies auf der methodischen und insbesondere auch auf der gesundheitspolitischen 2424 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar

PHARMAZEUTISCHE MEDIZIN Die Geschichte der Entwicklung von Arzneimitteln Substanzielle Fortschritte der Pharmazeutischen Medizin – ein Rückblick (Teil 1) | Eine Serie von Professor Dr. med. Dr. rer. nat. Dr. h.c. mult. Dieter Adam, München Vorbemerkung der Redaktion Geschichte der Chemie Die Zeit der Renaissance brachte Chemiker hervor, die sich nicht auf den blinden Glauben an alte Auto- ritäten verließen, sondern ganz ei- genständige Ideen entwickelten. Der wohl bekannteste unter ihnen war der Franzose Antoine Laurent de Lavoisier (1743–1794). Er wird heute als einer der Väter der modernen Chemie angesehen, ohne die es keine Arzneimittelentwicklung gegeben hätte. Der deutsche Chemiker Justus Frei- herr von Liebig (1803–1873) verbes- serte das Verfahren der Elementar- analyse. Damit gelang es, die elementare Zusammensetzung or- ganischer Verbindungen zu bestim- men. Von vielen organischen Stoffen wie z.B. Chloroform, Chloral und Benzoesäure konnte Liebig erstmals deren Summenformel angeben. Der Beginn der organischen Che- mie geht auf Friedrich Wöhler (1800–1882) zurück, wie Liebig ein deutschen Chemiker. Wöhler gelang es erstmals, aus einer anorganischen Verbindung – Ammoniumcyanat – durch Erhitzen, den organischen Harnstoff herzustellen. Diese Stoff- synthese machte Wöhler zum Be- gründer der organischen Chemie. beiran (1797–1859) hergestellt. Dass es eine narkotisierende Wirkung be- sitzt, war 1842 durch den britischen Arzt Robert Mortimer Glover (1815–- 1859) und 1847 durch den französi- schen Physiologen Marie Jean Pierre Flourens (1794–1867) sowie den schottischen Geburtshelfer James Young Simpson (1811–1870) erkannt worden. Es war das Verdienst von James Young Simpson, dass er Chlo- roform 1848 in die ärztliche Praxis einführte und so unzähligen Patien- ten die Operationsschmerzen erspar- te. Zuvor wurden sie bei vollem Be- wusstsein operiert; gemildert wurde der Schmerz allenfalls durch Alko- hol- oder rektale Nikotinzufuhr. Gro- ße Bedeutung hatte Chloroform auch für die chirurgische Tätigkeit. Denn vor dessen Verfügbarkeit mussten die Kranken auf dem OP-Tisch fixiert werden, damit sie während der schmerzhaften Prozedur die operie- renden Ärzte nicht durch störende Bewegungen behinderten. Insofern kam es bei OPs auf Schnelligkeit an, der häufig Exaktheit, Sauberkeit und Gründlichkeit zum Opfer fielen. Heute werden die Patienten freilich mit anderen Mitteln narkotisiert; die moderne Narkose kennt Chloroform nicht mehr. | Fortsetzung folgt. Chloroform – das erste Arzneimittel Chloroform wurde 1831 unabhän- gig voneinander von Justus von Lie- big und dem Franzosen Eugèn Sou- Der Autor ist Apotheker, Facharzt für Kinderheilkunde, Facharzt für Mikrobiologie und Infektionsimmunologie sowie Facharzt für Klinische Pharmakologie. Er wird den Lesern in der nächsten Ausgabe ausführlich vorgestellt. Es gibt viele verschiedene Anlässe für einen Rückblick – in diesem Fall ein Rückblick auf Errungenschaften der Pharmazeutischen Medizin aus Anlass zweier Jubiläen. Im Jahr 2013: 40 Jahre Deutsche Gesellschaft für Pharmazeutische Medizin e.V. (DGPhar- Med) bzw. ihrer Vorläufergesellschaft, der ,Fachgesellschaft der Ärzte in der pharmazeutischen Industrie e.V.‘ (FÄPI), gegründet 1973. Im Jahr 2014: 30. DGPharMed-Jahreskongress. Derart „gestreut“ wie diese Anlässe liegen, so werden die Errungenschaften der Pharmazeutischen Medizin als Serie dargestellt und in die nächsten Aus- gaben dieses Journals „eingestreut“. Verfasst wird dieser Rückblick von Professor Dr. med. Dr. rer. nat. Dr. h.c. mult. Dieter Adam, wahrlich ein aus- gewiesener Experte. Er wird mit Un- terstützung der Redaktion die High- lights in der Entwicklung von Arzneimitteln darstellen, ausgehend von einem der ersten Arzneimittel, dem Chloroform, das im Jahre 1831 erstmals hergestellt wurde. Über die Jahrzehnte kamen immer neue Arz- neimittel hinzu, wobei sich ihre Zahl immer schneller vervielfachte. Gerade in den letzten 40 Jahren, also seit Be- stehen der DGPharMed bzw. ihrer Vor- läufergesellschaft, ist die Entwicklung geradezu explodiert, wie die Leser die- ser Serie erfahren werden. Zum Thema „Pharmazeutische Me- dizin – Substanzielle Fortschritte aus vier Dekaden“ hielt der Autor einen Vortrag beim 61. Treffen des DGPhar- Med-Arbeitskreises Bayern. 26 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar

ARZNEIMITTELSICHERHEIT B U L L E T I N Z U R A R Z N E I M I T T E L S I C H E R H E I T I n f o r m a t i o n e n a u s B f A r M u n d P E I I N H A LT A u s w i r k u n g d e r A n w e n d u n g v o n V a l p r o i n s ä u r e a u f d i e E n t w i c k l u n g v o n K i n d e r n – n e u e s R i s i k o b e w e r t u n g s v e r f a h r e n E r s t e A n t i k ö r p e r - B i o s i m i i n d e r S c h w a n g e r s c h a f t l a r - Z u l a s s u n g : I M B L I C K A u s g a b e 4 D e z e m b e r I n fl i x i m a b 2 0 1 3 | A R Z N E I M I T T E L R i s i k o b e w e r t u n g s v e r f a h r e n P H A R M A KO V I G I L A N Z T R A N S PA R E N T F O R S C H U N G I N K Ü R Z E N E U E S A K T U E L L E R I S I KO I N F O R M A T I O N E N I d e n t i fi z i e r u n g d e s W i r k m e c h a n i s m u s i c h k e i t e n u n d G r e n z e n n a t i o n a l e r E i n fl u s s n a h m e b e i H y d r o x y e t h y l s t ä r k e ( H E S ) I n t e r f e r o n – M ö g l a m B e i s p i e l L e b e r p r o t e k t i o n d u r c h M e l d u n g e n a u s B f A r M u n d P E I H i n w e i s e a u f R o t e - H a n d - B r i e f e u n d S i c h e r h e i t s i n f o r m a t i o n e n 0 3 0 7 1 3 1 7 04 04 2 0 2 3 Ausgabe 4 | Dezember 2013 Ausggabbee 44 | Deze // ARZNEIMITTEL IM BLICK // // ARZNEEIMMITTTEL IM BLIC Tabelle 1: TaTT belle 1: Anomalien, die im Zusam- Anomalien, die im Zusam- menhang mit einer intraute- menhang mit einer intraute rinen Valproinsäure-Expositi- rinen VaVV lproinsäure-Expositi on diskutiert werden on diskutiert werden (seltene Anomalien kursiv) (seltene Anomalien kursiv) Quelle: modifiziert nach [10] Quelle: modifiziert nach [10] Neuralrohrdefekte angeborene Herzfehler u n d t e l t i t u t i t ä t , i n i s c h e f ü r A r z n e i m i B u n d e s i n s t ( B f A r M ) M e d i z i n p r o d u k t e D a s B f A r M ü b e r p r ü f t d i e Q u a l i c h k e i t v o n W i r k s a m k e i t u n d U n b e d e n k l A r z n e i m i t t e l n i n d e r A n w e n d u n g b e i m i e r t d i e k l M e n s c h e n . E s r e g u l P r ü f u n g , d i e Z u l a s s u n g u n d R e g i s t r i e - r u n g v o n A r z n e i m i t t e l n s o w i e d e r e n S i c h e r h e i t n a c h d e r Z u l a s s u n g . Z u d e m V e r a n t w o r t u n g s b e r e i c h g e h ö r e n f e r n e r d e r B e t ä u b u n g s m i t t e l - u n d G r u n d - s t o f f v e r k e h r s o w i e d i e G e n e h m i g u n g i n i s c h e r P r ü f u n g e n v o n M e d i z i n p r o d u k - t e n u n d d i e E r f a s s u n g u n d B e w e r t u n g k l i h r e r A n w e n d u n g . v o n R i s i k e n b e i ( P E I t u t i c h - I m p f s t o f f e u n d Pa u l D a s B u n d e s i n s t i t u t f ü r ü b e r p r ü f t b i o m e d i z i n i s c h e A r z n e i m i t t e l i t ä t , W i r k s a m k e i t u n d U n b e - i c h k e i t v o n H u m a n - u n d V e t e r i n ä r - d i e Q u a l l e r g e n e n u n d d e n k l i m p f s t o f f e n s o w i e v o n A l v o n a n d e r e n b i o m e d i z i n i s c h e n A r z n e i m i t - t e l n f ü r d e n M e n s c h e n . Z u d e n A u f g a b e n g e h ö r e n d i e G e n e h m i g u n g k l P r ü f u n g e n , Z u l a s s u n g , s t a a t l g e n p r ü f u n g s o w i e d i e B e w e r t u n g d e r S i c h e r h e i t b i o m e d i z i n i s c h e r A r z n e i m i t t e l i n i s c h e r i c h e C h a r - - E h r l I n s t ) i t t i n f o r m i e r t t u n g R i s i k e n v o n u n d t e l s i c h e r h e i Ri s i k o b e w e r i c h e r Ü b e r w a c h u n g v o r z u r ü c k e n . l t t i s t l e t t e l e s , j ä h r Z i e l l a n z ) i n z u r A r z n e i m i l e n A s p e k t e n d e r i o n m ö g l i c k p u n k t i c h e r s c h e i n e n d e B u l Z I E L a u s b e i d e n B u n d e s o b e r b e h ö r d e n z u a k t u e l d i e K o m m u n i k a t D a s v i e r t e l n z u v e r b e s s e r n u n d d i e B e d e u t u n g d e r t e l n . v o n A r z n e i m i i n d e n B l Z u l a s s u n g ( Ph a r m a k o v i g i A r z n e i m i n a c h d e r M E LD U N G V O N V E R D A C H T S F Ä L L E N l e n v o n N e b e n w i A r z n e i m i D a s M e l d e s y s t e m v o n V e r d a c h t s f ä l i m B e r e i c h d e r r k u n g e n i g s t e n Fr ü h e r k e n n u n g s s y s t e m e d a s M e l d e n v o n N e b e n w i t v o n A r z n e i m i w i c h t i s t D a h e r i c h d a z u a u f t d i e Si c h e r h e i Z u l a s s u n g . l b e r u f e n n a c h d r ü c k l f ü r d e r r a g B e i i g e r i k a t e i n w i c h t I m p f k o m p l i g e n v o n H e i r k u n g e n b z w . l e A n g e h ö r a l t e l n e b e n w i t A r z n e i m i I n f o r m a t t e r e W e i z u m e l d e n . i o n e n u n t e r t e i n e s d e r i s t r k u n g e n n a c h t t e l s i c h e r h e i t t a g l i n i s c h e n A l i m k l B e i d e B e h ö r d e n r u f e n l e a u f V e r d a c h t s f ä l Z u l a s s u n g . d e . w w w . b f a r m . d e u n d w w w . p e i t e l n . i o n e n n a c h d e r , . Extremitätenanomalien An Anomalien des Urogenitaltraktes Hirnano Hirnanomalien Augenanomalien Anomalien des Respirationstraktes Bauchwandanomalien Hautveränderungen Spina bifida Anenzephalie Ventrikelseptumdefekt Vorhofseptumdefekt Aortenstenose offener Ductus arteriosus Anomalie der rechten Pulmonalarterie Radiusstrahldefekte Polydaktylie Spalthand überkreuzende Zehen Kamptodaktylie Hypoplasie von Ulna oder Tibia fehlende Finger Oligodaktylie Hypospadie Nierenhypoplasie Hydronephrose doppeltes Kelchsystem Hydranenzephalie Porenzephalie Arachnoidalzysten zerebrale Atrophie partielle Agenisie des Corpus callosum Septum-pellucidum-Aplasie Lissenzephalie Dandy-Walker-Anomalie bilateraler Katarakt Nervus-opticus-Hypoplasie Tränengangsanomalie Mikrophthalmie bilateraler Irisdefekt Korneatrübungen Tracheomalazie Lungenhypoplasie ausgeprägte Larynxhypoplasie abnorme Lappung der rechten Lunge Oligämie der rechten Lunge Omphalozele kapilläre Hämangiome Aplasia cutis der Kopfhaut 05 beschrieben. Zusätzlich zu den beschriebenen Fehlbildungen wurden in der Literatur mentale Entwicklungseinschrän- kungen, Verhaltensauffälligkeiten, wie zum Beispiel Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen (ADHS), sowie Störungen des autistischen Formenkreises nach intrauteriner Valproinsäure-Exposition AKTUELLE STUDIENERGEBNISSE Aktuelle Ergebnisse der NEAD-Studie (Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs) zeigten für Kinder, deren Mütter in der Schwangerschaft mit Valproinsäure behandelt worden waren, im Alter von sechs Jahren einen um sieben bis zehn Punkte niedrigeren Intelligenzquotienten (IQ) gegenüber Kindern, deren Mütter Carbamazepin, Lamotrigin oder Phenytoin eingenommen hatten.11 Die NEAD-Studie ist eine prospektive, multizentrische Beobachtungsstudie, die in Großbritannien und den USA durchgeführt wurde. Zwischen 1999 und 2004 wurden schwangere Epilepsiepatientinnen eingeschlossen, die mit einer antiepileptischen Monotherapie (Valproinsäure, Carbamazepin, Lamotrigin oder Phenytoin) behandelt worden waren. Für die aktuelle Analyse wurden 305 Mütter und 311 Kinder in die Primärauswertung eingeschlossen, wobei in der Sechsjahresanalyse 224 Kinder berücksichtigt wurden. Der IQ im Alter von sechs Jahren war nach intrauteriner Valproinsäure-Exposition niedriger (IQ=97, 95%-Konfidenzintervall [KI]: 94–101) als nach intrauteriner Exposition mit Carbamazepin (IQ=105, 95%-KI: 102–108; p=0,0015), Lamotrigin (IQ=108, 95%-KI: 105–110; p=0,0003) oder Phenytoin (IQ=108, 95%-KI: 104–112; p=0,0006), wobei die Defizite in der Valproinsäure-Gruppe vor allem die verbalen Fähigkeiten und das Gedächtnis betrafen. Die verabreichte Menge Valproinsäure korrelierte negativ mit dem IQ. Die Intelligenzquotienten der intrauterin mit Valproinsäure exponierten Kinder unterschieden sich von denen der Mütter, was für die anderen drei Antiepileptika nicht zutraf. Die fehlende Korrelation zwischen dem IQ der Mütter und der Kinder sowie die Dosisabhängigkeit der Effekte in der Valproinsäure-Gruppe geben Hinweise für einen kausalen Zusammenhang. Bereits 2009 hatte eine Zwischenauswertung der NEAD-Kohorte mit den damals dreijährigen Kindern signifikante kognitive Entwicklungsstörungen in der Valproinsäure-Gruppe gezeigt.12 Diese Ergebnisse werden durch die aktuellen Auswertungen bestätigt und zeigen, dass die kognitiven Entwicklungsstö- rungen dauerhaft sein könnten. In der aktuellen Auswertung der NEAD-Studie zeigte sich zudem, dass der IQ der Kinder, deren Mütter während der Schwangerschaft Folsäure eingenommen hatten, höher war, wobei dieser Effekt in der Valproinsäure-Gruppe am schwächsten ausgeprägt war (Tabelle 2). Diese Ergebnisse sollten allerdings aufgrund der geringen Fallzahl sowie der retrospektiven Erfassung der Folsäuresupplementierung der Mütter mit Vorsicht interpretiert werden. durchschnittlicher IQ mit Folsäuresupple- mentierung (95%-KI; n) 106 (102–110; 56) 111 (108–115; 60) 112 (107–118; 23) 98 (94–103; 40) 107 (105–109; 179) durchschnittlicher IQ ohne Folsäuresupple- mentierung (95%-KI; n) 103 (98–107; 38) 103 (98–107; 40) 103 (98–108; 32) 96 (91–102; 22) 102 (99–105; 132) Carbamazepin Lamotrigin Phenytoin Valproinsäure alle Antiepileptika Differenz der IQ mit und ohne Folsäure- supplementierung 3 8 9 2 5 Tabelle 2: Intelligenzquotienten im Alter von sechs Jahren mit und ohne Folsäuresupplementie- rung während der Schwan- gerschaft Quelle: modifiziert nach [11] Dezember 2013 erschienen und ent- hält folgende Themen: • Auswirkung der Anwendung von Valproinsäure in der Schwangerschaft auf die Ent- wicklung von Kindern – neues Risikobewertungsverfahren • Erste Antikörper-Biosimilar-Zu- lassung: Infliximab • Möglichkeiten und Grenzen na- tionaler Einflussnahme bei Risi- kobewertungsverfahren am Bei- spiel Hydroxyethylstärke (HES) • Leberprotektion durch Interfe- ron – Identifizierung des Wirk- mechanismus • Meldungen aus BfArM und PEI • Hinweise auf Rote-Hand-Briefe fentlicht: Neben einer monatlichen Liste mit den jeweils neuesten Emp- fehlungen gibt es eine kumulative Liste, die alle seit September 2012 vom PRAC diskutierten Signale ent- hält. Die Zulassungsinhaber sind verpflichtet, diese Listen zu moni- torieren und die darin enthaltenen Empfehlungen ggf. umzusetzen. [7] Pharmacovigilance Risk Assessment Committee. PRAC recommendations on signals – Adopted at the PRAC meeting of 2–5 September 2013. EMA/PRAC/550442/2013. 3 October 2013. URL: www.ema.europa.eu über das Menü „Regulatory > Human medicines > Pharmacovigilance > Signal management > PRAC recommendations > PRAC recommendations on safety signals: monthly overviews // List of safety signals discussed und Sicherheitsinformationen since September 2012“ (letzter Abruf: 15.01.2014). Das Bulletin ist im Internet hin- terlegt. [6] Bulletin zur Arzneimittelsicherheit – Ausgabe 4 – Dezember 2013. URL: www.bfarm.de über das Menü „Service > Bulletin …“ (letzter Abruf: 15.01.2014). Empfehlungen des PRAC zu Sig- nalen • Das ‚Pharmacovigilance Risk Assessment Committee’ (PRAC) bei der EMA hat in seinem letzten Mee- ting vom 4. bis 7. November 2013 unter anderem verschiedene Sicher- heitssignale bewertet und Empfeh- lungen dazu verabschiedet. Wie be- reits in der letzten Ausgabe der „pharmazeutischen medizin“ be- richtet, werden diese Empfehlungen auf der Webseite der EMA veröf- Neu im „Additional Monito - ring“ • Die Liste der Produkte, die dem „Additional Monitoring“ un- terliegen (zusätzliche Überwa- chung, Kennzeichnung durch schwarzes Dreieck in der Produkt- information), wird jeden Monat vom PRAC überprüft. Am 28. Ok- tober 2013 wurden 14 weitere Arz- neimittel in die Liste aufgenommen, weil sie entweder eine neue aktive Substanz enthalten und/oder weil eine Post Authorisation Study (PASS) mit diesem Arzneimittel durchge- führt wird. Die aktuelle Liste (Rev. 7) aller Produkte, die dem „Addi- tional Monitoring“ unterliegen, ist im Internet verfügbar. 28 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar [8] List of medicinal products under additional monitoring; EMA/245297/2013 Rev.7; 19 De- cember 2013. URL: www.ema.europa.eu über das Menü „Regulatory > Human medicines > Pharmacovigilance > List of medicinal products under …“ (letzter Abruf: 15.01.2014). Quality Control bei xEVMPD • Seit dem 7. November 2013 gibt es auf der EMA-Website einen neuen Be- reich, der sich mit dem Thema „Qua- lity Control bei xEVMPD“ [„Con- trolled vocabularies quality control (QC)“] befasst. Dort sind vier Doku- mente hinterlegt, mit deren Hilfe die Datenqualität in „extended Eu- draVigilance Medicinal Product Dictionary“ (xEVMPD) verbessert werden soll. Spätestens zum 1. Ja- nuar 2015 soll jedem Zulassungs - inhaber eine kontinuierliche Aktua- lisierung und Pflege seiner Produktdaten möglich sein. [9] Controlled vocabularies quality control (QC). URL: www.ema.europa.eu über das Menü „Re- gulatory > Human medicines > Pharmacovigilance > Electronic submission of information > Docu- ments > Controlled vocabularies …“ (letzter Abruf: 15.01.2014). Aktuelle Version der EURD- Liste • Die EMA hat am 8. Januar 2013 wiederum eine neue Version der “List of European Union refe- rence dates and frequency of sub- mission of periodic safety update reports” (EURD-Liste – Liste mit Ein- reichungsdaten und Einreichungs- frequenzen für die Übermittlung von PSURs) veröffentlicht. Zudem hat das PRAC Vorgehensweisen bei Verkürzung oder Verlängerung der PSUR-Intervalle empfohlen. Die EURD-Liste (Rev. 14) ist auf der EMA- Website hinterlegt. Außerdem gibt es dazu eine „In- troductory Cover Note” (Rev. 9) un- ter folgendem Link: [10] List of Union reference dates and frequency of submission of periodic safety update reports (PSURs); EMA/630645/2012 Rev.14; 8 January 2014. URL: www.ema.europa.eu über das Menü „Regulatory > Human medicines > Pharmacovi- gilance > EU reference date and PSUR submission > EURD list“ (letzter Abruf: 15.01.2014). [11] Introductory cover note to the List of European Union reference dates and frequency of submission of Periodic Safety Update Reports; EMA/606369/ 2012 Rev. 9; 31/10/2013. URL: siehe [10].

MEDIZINPRODUKTE Verwirrend viele und unterschiedliche Regularien auf globaler, europäischer und nationaler Ebene Medizinprodukte-Vigilanz: Beobachtungs- und Meldewesen im Prä- und Post-Marketing (Teil 1) Die Überwachung der Sicherheit von Medizinprodukten ist unabdingbar, um Schaden von Patienten, Anwendern und Dritten abzuwehren. Wie aber wird die Sicherheit von Medizinprodukten gewährleistet und wie sieht diese Überwachung genau aus? Die Autorinnen bieten einen Einblick in die aktuelle Gesetzgebung und die Begrifflichkeiten und erläutern die unterschiedlichen Meldeverfahren von schwerwiegen- den unerwünschten Ereignissen bzw. Vorkommnissen durch Medizinprodukte während klinischer Prüfungen und im Post-Marketing. [Foto: © Fodor90] | Dr. Inga M. Michalczyk1, Peggy Fritzsche2 und Katharina Wölfer3 Vigilanz im Medizinprodukte-Sektor Viele erinnern sich noch an die Schlagzeilen aus dem Jahr 2009, als die Meldung verbreitet wurde, dass Brustimplantate der Firma Poly Im- plant Prothesè (PIP) häufiger undicht waren als die anderer Hersteller. Anfänglich handelte es sich nur um einen Verdacht. Dieser erhärtete sich jedoch nach Kontrollen. Man hatte festgestellt, dass die Silikon- kissen mit Industriesilikon gefüllt waren, das verdächtigt wird, Krebs zu verursachen. Daraufhin wurden die PIP Brustimplantate im März 2010 vom Markt genommen, um die Gesundheit der Patientinnen nicht unnötig zu gefährden (Klöck- ner 2013). Aufgrund solcher Vorkommnisse stellt sich die Frage, wie Risiken, ver- ursacht durch die Anwendung von 1 SCRATCH Pharmacovigilance GmbH, Butzbach 2 Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co. KG, Iserlohn 3 Johnson & Johnson GmbH, Neuss Medizinproduk- ten (MPs), vorge- beugt werden kann. Hierfür stehen dem MP-Sektor unterschiedliche Verfahren zur Ver- fügung. So gibt es das sogenannte Vigilanz-System mit seinem Beob- achtungs- und Meldewesen während klinischer Prüfungen und nach der Marktzulassung (Post-Marketing) so- wie die Erstellung von Registern. In Ausgabe 3/2013 dieses Journals wur- de bereits über Register im MP- Sektor berichtet (Labek 2013). Die Erstellung derartiger Register ist v.a. eine wirkungsvolle Methode, um Langzeitfolgen leichter zu erken- nen. Das übliche und auch gesetzlich vorgeschriebene Verfahren ist das Vigilanz-System. Es wurde, ähnlich wie bei Arzneimitteln, aufgebaut, um die Sicherheit von MPs kontinu- ierlich und systematisch zu überwa- chen. Kernstück dieses Systems ist das Beobachtungs- und Meldewesen. Es hat zum Ziel, die Wahrscheinlich- keit eines erneuten Auftretens von unerwünschten Ereignissen bzw. Vor- kommnissen zu verringern und so für einen wirksamen Schutz von Pa- tienten, Anwendern und Dritten bei der Anwendung von MPs zu sorgen. Dies wird v.a. durch die Auswertung gemeldeter Ereignisse bzw. Vor- kommnisse erreicht sowie durch den Informationsaustausch zwischen den Ländern, in denen das MP zur An- wendung kommt. Auf Grundlage der Daten soll bzw. kann dann das Nutzen-Risiko-Verhält- nis des Produkts bestimmt werden. Stellt sich heraus, dass das Risiko für den Patienten oder den Anwender höher ist als der Nutzen, so kann dies im schwerwiegendsten Fall zur Been- digung einer klinischen Prüfung bzw. zum Verbot des Inverkehrbringens führen, wie es bei den oben erwähnten Brustimplantaten der Fall war. Obwohl auf globaler, europäischer und nationaler Ebene umfassende Regularien erstellt wurden und die Europäische Kommission Leitlinien 30 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar

MEDIZINPRODUKTE Tabelle 1: Gesetzliche Grundlagen. Europäische Ebene Anforderungen Kommentar gilt für Richtlinie 90/385/EWG über aktive implantierbare medizini- sche Geräte (AIMDD) Richtlinie 93/42/EWG über Medizinprodukte (MDD) Richtlinie 98/79/EG über In-vitro-Diagnostika (IVDD) MEDDEV 2.7/3 Leitlinie MEDDEV 2.7/4 Leitlinie MedDEV 2.12/1 Leitlinie Bedarf grundsätzlich der Trans- formation in das jeweilige natio- nale Recht eines EU- Mitgliedsstaates (Verpflichtende Umsetzung in nationales deutsches Recht er- folgte durch MPG und zusätzlich erlassene Verordnungen) unverbindliche Rechtsakte (Empfehlungen) mit Bedeutung für Auslegung der Richtlinien Entwicklungs- und Marktphase Entwicklungsphase Marktphase Deutsche Gesetzesebene Medizinproduktegesetz (MPG) Nationales deutsches Recht Entwicklungs- und Marktphase Deutsche Verordnungsebene Standard Norm Verordnung für klinische Prüfun- gen von Medizinprodukten (MPKPV) Medizinprodukte-Sicherheits- planverordnung (MPSV) DIMDI-Verordnung Nationales deutsches Recht Entwicklungsphase Entwicklungs- und Marktphase Deklaration von Helsinki Berufsrechtliche Verpflichtung DIN EN ISO 14155 keine rechtsverbindliche Rege- lung, aber definiert den Quali- tätsstandard (den „Stand der Technik“) Entwicklungsphase to MEDical DEVice directives“, Eu- ropean Commission 2013a). Neben der Beschreibung des europäischen Systems für die Meldung und Be- wertung von schwerwiegenden un- erwünschten Ereignissen und Vor- kommnissen wird hierin auch der Umgang mit im Bedarfsfall erfor- derlichen Korrekturmaßnahmen (Field Safety Corrective Actions, FSCA) im Hinblick auf die Sicherheit von MPs beschrieben. Zusätzlich ent- halten diese MEDDEV-Leitlinien ein ausführliches Kapitel mit Definitio- nen sowie Formulare und Vorlagen. Sie richten sich an Hersteller, die zuständigen Behörden, die Europäi- sche Kommission, die Benannten Stellen (Notified Bodies) und pro- fessionelle Anwender oder Betreiber von MPs, sind aber nicht rechtsver- bindlich (Rehmann et al. 2010). In Deutschland wurden die drei EU-Richtlinien mit dem „Gesetz über Medizinprodukte“ (MPG) vom 1. Ja- nuar 1995 und der darauffolgenden Neufassungen in nationales Gesetz umgesetzt (juris BMJ 2012). Die rechtliche Grundlage des MP- Beobachtungs- und Meldesystems in Deutschland ist nach § 29 MPG die „Verordnung über die Erfassung, Bewertung und Abwehr von Risiken bei Medizinprodukten“ (MPSV, juris BMJ 2013). In ihr werden Einzelheiten zum Vigilanz-System, insbesondere auch die Aufgaben der zuständigen Bundesoberbehörden (BOBs: Bun- desinstitut für Arzneimittel und Me- dizinprodukte (BfArM) und Paul-Ehr- lich-Institut sowie der zuständigen Landesbehörden gere- gelt. Sofern die MPSV keine Aussage über einen bestimmten Sachverhalt trifft, sind die europäischen MED- DEV-Leitlinien anzuwenden. (PEI)) In Deutschland gilt ebenfalls die „Verordnung über das datenbank- gestützte Informationssystem über Medizinprodukte des Deutschen In- stituts für medizinische Dokumen- tation und Information“ (DIMDI-Ver- ordnung, DIMDIV, juris BMJ 2010a). Innerhalb der DIMDIV ist sowohl die elektronische Anzeige und Antrags- einreichung klinischer Prüfungen ge- regelt als auch die Anzeige des Si- cherheitsbeauftragten von MPs wäh- rend der Post-Marketing-Phase. MPs in klinischen Prüfungen Für klinische Prüfungen finden auf europäischer Ebene neben der Norm EN ISO 14155 „Clinical inves- tigation of medical devices for hu- man subjects – Good clinical practi- ce“ (CEN 2011) hauptsächlich die Leitlinien MEDDEV 2.7/3 „Clinical investigations: serious adverse event reporting“ (European Commission 2010a) und MEDDEV 2.7/4. „Guide- lines on clinical investigation: a guide for manufacturers and noti- fied bodies” (European Commission 2010b) Anwendung. Auf nationaler Ebene greift zusätzlich die „Ver- ordnung für klinische Prüfungen von Medizinprodukten“ (MPKPV, juris BMJ 2010b). In der MPKPV wer- den die Genehmigung und Bewer- tung klinischer Prüfungen sowie ge- nerelle Verpflichtungen bei der Durchführung klinischer Prüfungen definiert. 32 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar

MEDIZINPRODUKTE Adverse Event – AE In der MEDDEV Guideline 2.7/3 ist ein AE definiert als jedes unge- wollte medizinische Ereignis, jede unbeabsichtigte Krankheit oder Ver- letzung oder jedes unerwünschte klinische Zeichen (z.B. abnormaler Laborbefund) bei Probanden, An- wendern oder anderen Personen ungeachtet dessen, ob ein Kausal- zusammenhang zum Prüfprodukt besteht oder nicht. Serious Adverse Event – SAE Nach § 2 (5) MPSV ist ein SAE defi- niert als jedes in einer klinischen Prü- fung auftretende ungewollte Ereignis, das unmittelbar oder mittelbar zum Tod oder zur Verschlechterung des Gesundheitszustands eines Proban- den, eines Anwenders oder einer an- deren Person geführt hat, geführt haben könnte oder führen könnte. Hierbei wird nicht berücksichtigt, ob das Ereignis durch das MP verursacht wurde, es wird also kein Kausalzu- sammenhang vorausgesetzt. Es zählen darunter nach MEDDEV 2.7/3 Ereig- nisse, – die tödlich sind, – die zu lebensbedrohlicher Erkran- kung oder Schädigung führen, – die zu einer dauerhaften Beein- trächtigung einer Körperstruktur oder -funktion führen, – die zu einer stationären Kranken- hausaufnahme oder Verlängerung eines Krankenhausaufenthaltes füh- ren, – die einen medizinischen oder chi- rurgischen Eingriff erforderlich ma- chen, um eine dauernde Beein- ANZEIGE trächtigung einer Körperstruktur oder -funktion zu verhindern, – die zur Schädigung eines Fötus, zum Fetaltod, zu einer kongenitalen Fehlbildung oder zu einem Geburts- schaden führen. Ein SAE kann durch das MP und sein Zubehör selbst, durch die Proze- dur (Implantation, Anwendung) oder durch sonstige Begleitumstände (Grunderkrankung des Patienten, bei- gefügte Arzneimittel) verursacht wer- den. Vorkommnisse Ein Vorkommnis aus dem Post- Marketing ist nach § 2 (1) MPSV eine Funktionsstörung, ein Ausfall oder eine Änderung der Merkmale oder der Leistung oder eine Unsach- gemäßheit der Kennzeichnung oder der Gebrauchsanweisung eines MPs (d.h. ein Produktfehler im weiteren Sinne, also mit Kausalzusammen- hang), die unmittelbar oder mittelbar zum Tod oder zu einer schwerwie- genden Verschlechterung des Ge- sundheitszustands eines Patienten, eines Anwenders oder einer anderen Person geführt hat, geführt haben könnte oder führen könnte. Diese Definition umfasst auch Fälle möglicher Kausalität, bei denen sich zwar keine bedeutenden medizini- schen Folgen gezeigt haben, diese aber bei erneutem Auftreten unter weniger günstigen Umständen ein- treten könnten (Will 2003). Ereig- nisse, die nicht im Zusammenhang mit dem MP stehen, fallen nicht unter die Definition des Vorkomm- nisses. Der in der MPSV genannte Aus- druck „schwerwiegende Verschlech- terung des Gesundheitszustands eines Patienten“ wird in den Leitlinien MEDDEV 2.12.1 rev. 8 unter Nr. 5.1.1 näher erläutert. So versteht man da- runter bis auf eine Ausnahme diesel- ben Ereignisse, die auch für ein SAE gelten (siehe oben „MPs in klinischen Prüfungen“). Hinzu kommt – jede indirekte Verletzung, die das Ergebnis einer falschen Diagnose ist oder durch ein fehlerhaftes Test- ergebnis eines IVDs vorkam, wenn das Produkt nach den Angaben der Gebrauchsanweisung des Herstellers verwendet wurde. Diese Definition ist nicht abschlie- ßend. So muss vielmehr im jeweiligen Einzelfall, in Relation zum Behand- lungsziel, beurteilt werden, ob eine schwerwiegende Verschlechterung vorliegt. Korrektive Maßnahmen Sowohl innerhalb klinischer Prü- fungen als auch im Post-Marketing können korrektive Maßnahmen durchgeführt werden. Nach § 2 (2) MPSV ist eine korrektive Maßnahme eine Maßnahme zur Beseitigung, Ver- ringerung oder Verhinderung des er- neuten Auftretens eines von einem MP ausgehenden Risikos. Damit wer- den nicht nur Korrekturmaßnahmen im engeren Sinne, sondern auch Vor- beugemaßnahmen erfasst. In klinischen Prüfungen kann eine korrektive Maßnahme z.B. die Rück- nahme von in der Prüfung einge- setzten MPs sein. Nach § 10 (6) MPKPV ist der Sponsor verpflichtet, ein Ver- Individuelle Personallösungen für die klinische Forschung Flexibel und zuverlässig: Freiberufliche Monitore, Projektleiter, Study Nurses, Auditoren, Medical Reviewer, Regulatory Affairs Mitarbeiter Riesiger Pool mit mehr als 250 erfahrenen freelance CRAs Schnelle Verfügbarkeit in allen Regionen Deutschlands Regelmäßige Schulung und Weiterbildung der Mitarbeiter IHRE PERS ONAL AGENT UR FÜR FREIE MIT ARB EIT ER IN DER KL INIS CHEN FORS CHUNG 34 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar MONITORING SERVICES GmbH Kühbachstraße 9 I 81543 München phone +49 (0)89-44 22 98 99 fax +49 (0)89-45 86 75 35 email office@monitoring-services.de

BERICHTE + ANALYSEN + MEINUNGEN Bedeutung von Transportexperimenten während der Arzneimittel - entwicklung Arzneimittel- Interaktionen auf der Ebene von Trans portern des Hepatozyten Studien mit Transportsystemen des Hepatozyten während der Arznei- mittelentwicklung werden heute von den Zulassungsbehörden vor - geschlagen oder fallweise eingefordert. Aus diesem Grunde sind Transportexperimente ein wichtiges Werkzeug in der Arzneimittelent- wicklung. Worum es dabei im Einzelnen geht, beschreiben die Autoren im nachfolgenden Beitrag. | Prof. Dr. Bruno Stieger und Prof. Dr. Gerd A. Kullak-Ublick, Klinik für Klinische Pharmakologie und Toxikologie am Universitätsspital Zürich, Zürich, Schweiz [Foto: © Pocike] Einleitung Sehr viele Medikamente werden oral eingenommen. Solche Arznei- mittel gelangen nach der Resorption im Intestinaltrakt über die Pfortader in die Leber. In den Sinusoiden der Leber können sowohl gelöste wie auch Protein-gebundene Arzneimit- tel mit dem Plasma durch die Fene- strae des Endothels in den Raum von Disse übertreten. Dort stehen das Plasma und die darin vorhande- nen Arzneimittel im direkten Kontakt mit der basolateralen Plasmamem- bran der Hepatozyten. Die Hepato- zyten der Leber sind hauptverant- wortlich für die Metabolisierung von Arzneimitteln und auch für deren Exkretion. Diese erfolgt sowohl fäkal über die Galleflüssigkeit wie auch renal über den Urin. Die Plasmamembran ist eine sehr effektive Barriere, welche den Durch- tritt von Substanzen verhindert, so- wohl für die Aufnahme in die Zelle wie auch für die Abgabe aus den Zellen. Die Barrierefunktion der Plas- mamembran wird durch die Phos- pholipid-Doppelschicht wahrgenom- men. Der Durchtritt von Substanzen durch die Plasmamembran wird se- lektiv durch Kanäle und Transport- moleküle in der Phospholipid-Dop- pelschicht ermöglicht. Kanäle sind auf den Durchlass von Ionen wie z.B. Natrium, Kalium oder Chlorid spezialisiert und zeichnen sich durch sehr hohe Flussraten aus. Transportproteine ermöglichen den Zellen die Aufnahme und Abgabe von Substanzen vieler verschiedener Substanzklassen wie z.B. Aminosäu- ren, Zucker oder Zwischen- und End- produkte des Stoffwechsels. Falls Substanzen unabhängig von Prote - inen durch Plasmamembranen ge- langen, spricht man von passiver Diffusion. Nachdem heute Transport- systeme für Bilirubin und Cholesterin, welche beide praktisch wasserunlös- lich sind, bekannt sind, kann davon ausgegangen werden, dass in vivo die passive Diffusion praktisch be- deutungslos ist. Die Hepatozyten sind morpholo- gisch und funktionell polare Zellen, welche mit der dem Blutplasma zu- gewandten basolateralen und der den Kanalikuli zugewandten apika- len Membran umgeben sind. Beide Membranen enthalten spezifisch vie- le verschiedene Transportsysteme, welche sowohl in der Gallebildung und im Metabolismus wie auch in der Ausscheidung der Arzneimittel eine zentrale Rolle spielen. Das quantitativ wichtigste Trans- portsubstrat von Hepatozyten sind Gallensalze. Nach der Synthese der Gallensäuren und deren Konjugation an Glycin oder Taurin im Hepatozyten 36 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar

BERICHTE + ANALYSEN + MEINUNGEN In-vitro-Studien haben gezeigt, dass die meisten OATPs eine erhöhte Transportaktivität aufweisen, wenn der extrazelluläre pH tiefer als 7,4 ist. Das heißt, dass OATPs in einem sauren Mikroklima wie z.B. im Dünn- darm schnellere Transportraten auf- weisen im Vergleich zum physiolo- gischen pH, welcher üblicherweise bei In-vitro-Experimenten verwendet wird. Bis jetzt konnte gezeigt werden, dass bei vielen OATPs Bikarbonat als Gegenion während des Transport- vorgangs dient. Zusätzlich konnten an Beispielen auch Glutathion sowie Glutathionkonjugate als Gegenionen nachgewiesen werden, wobei diese Anionen nicht für alle OATPs als Ge- genionen extrapoliert werden kön- nen. Man kann davon ausgehen, dass die meisten, wenn nicht alle, OATPs mehr als eine Bindungsstelle für Sub- strate besitzen. Teilweise erkennen diese verschiedenen Bindungsstellen unterschiedliche Substrate, was bei der Planung von Experimenten be- rücksichtigt werden muss. Hemm- studien haben zusätzlich gezeigt, dass einzelne OATPs durch Inhibito- ren in tiefer Konzentration zunächst in ihrer Aktivität stimuliert, bei hohen Konzentrationen der Inhibitoren dann aber gehemmt werden können. Noch ist es unklar, ob OATPs ihre Substrate wie z.B. Arzneimittel auch gegen einen Konzentrationsgradien- ten in das Innere von Zellen trans- portieren können. Dieser Mangel an detaillierter Information über die molekularen Transportmechanismen bedingt, dass neue OATP-Substrate unter möglichst verschiedenen Be- dingungen getestet werden sollten. Arzneimittel-Interaktionen bei der Aufnahme in die Hepatozyten Arzeimittel-Interaktionen an Trans- portern, welche für die Aufnahme in Hepatozyten der betreffenden Arzneimittel wichtig sind, können verschiedene Konsequenzen haben. Falls zwei Arzneimittel über den gleichen OATP in Hepatozyten auf- genommen werden, kann eine klas- sische pharmakokinetische Interak- tion vorausgesagt werden: Cmax und AUC0-24 werden bei Arzneimittel A unter gleichzeitiger Gabe von Arz- neimittel B (und umgekehrt) deutlich erhöht. Dies hat zur Folge, dass die systemische Exposition ansteigt und somit auch das Risiko von Neben- wirkungen größer werden kann. Ein sehr gut untersuchtes Beispiel dazu sind die Statine, welche bei gleich- zeitiger Gabe von Fibraten eine er- höhte Myotoxizität entfalten kön- nen. Andererseits kann eine solche Hem- mung eine verminderte Aufnahme des Arzneimittels in die Zellen be- wirken. Dies kann am Beispiel der Knollenblätterpilzvergiftung gezeigt werden: Die Toxine des Knollenblät- terpilzes sind OATP-Substrate. Das zur Therapie verwendete Silibinin ist ein Hemmstoff der drei in den Hepatozyten exprimierten OATPs, welches die Aufnahme der Pilztoxine in die Hepatozyten reduziert. Substanzen, welche Transporter als Inhibitoren hemmen, sind nicht notwendigerweise auch Substrate des gehemmten Transportsystems. Dies muss im Einzelfall experimentell geprüft werden, wenn mit nicht cha- rakterisierten Substanzen gearbeitet wird. Konzeptionell ist auch die umgekehrte Situation möglich: Falls ein Arzneimittel ein funk- tioneller Aktivator von einem OATP ist, kann der Transport ei- nes gleichzeitig verabreichten Arzneimittels durch den glei- chen OATP beschleunigt wer- den. In dieser Situation würde man eine Abnahme von Cmax und AUC0-24 erwarten. Es ist zu beachten, dass viele Medikamente, welche durch einen OATP in Hepa- tozyten aufgenommen wer- den können, anschließend als Induktor von CYP3A4 (oder im Falle einer Phase I Metaboliserung) als Inhibitor des CYP3A4 wirken. So konnte z.B. in einer Induk- tionsstudie mit Rifampicin gezeigt werden, dass am Tag 1 und 2 Cmax und AUC0-24 von Bosentan unter Rifampicin zuneh- men, am Tag 7 hingegen stark ab- nehmen. Im ersten Fall wirkt Rifam- 38 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar picin als Inhibitor der OATPs und vermindert somit die Aufnahme von Bosentan in die Leberzellen. Im zwei- ten Fall ist durch Verabreichung von Rifampicin über 7 Tage CYP3A4 in- duziert, welches Bosentan metabo- lisiert. Dieses Ergebnis kann mecha- nistisch so interpretiert werden, dass durch die starke Aktivität des indu- zierten CYP3A4 die intrazelluläre Bosentan Konzentration niedrig bleibt. Dadurch wird der Konzen- trationsgradient für Bosentan von außen nach innen verkleinert und die Transportaktivität von OATP nimmt zu. Zusammenfassend muss betont werden, dass im Einzelfall eine ge- naue Kenntnis des Metabolismus ei- nes Arzneimittels unabdingbar ist, um in vivo zwischen einer Transpor- [Foto: © Sebastian Kaulitzki]

BERICHTE + ANALYSEN + MEINUNGEN RECHTER LEBERLAPPEN GALLENBLASE Natriumglykocholat Natriumtaurocholat Gallen- saft 0,8 % 1 Liter/Tag LINKER LEBERLAPPEN LIGAMENTUM FALCIFORME HEPATIS 7–10 cm 1,5 oz GLUKOSE GLYKOGEN GLUKOSE 1,3–3 kg [Foto: © Ponkrit] Interaktionen mit der Elimination von Bilirubin Da unkonjugiertes und konjugier- tes Bilirubin Substrate von OATPs sind, können Arzneimittel die Auf- nahme von Bilirubin in die Hepato- zyten reduzieren. In diesem Fall wird in der Klinik eine Hyperbilirubinämie beobachtet. Diese ist aber klar von einer Hyperbilirubinämie zu unter- scheiden, welche durch eine Schädi- gung von Hepatozyten (z.B. durch Viren oder Medikamente) verursacht wird. So wurde z.B. beobachtet, dass Patienten, welche intravenös mit ho- hen Dosen Silibinin behandelt wur- den, häufig eine Hyperbilirubinämie entwickeln. Falls ein Arzneimittel die Konjugation von Bilirubin mit Glukuronsäure hemmt, ist ebenfalls eine Hyperbilirubinämie zu erwarten. Wie BSEP, so können Arzneimittel auch MRP2 hemmen. Eine solche Hemmung führt zu einer reduzierten Ausscheidung von Bilirubinglukuro- niden in die Galleflüssigkeit – mit nachfolgender Hyperbilirubinämie. Patienten mit Dubin-Johnson-Syn- drom haben kein funktionelles MRP2 in den Hepatozyten. Bei diesen Pa- tienten wird Bilirubin durch kom- pensatorische Transportsysteme, wel- che ebenfalls zur Superfamilie der ABC-Transporter gehören, über die basolaterale Membran zurück ins Blut und anschließend renal ausge- schieden. Da das Dubin-Johnson- Syndrom einen benignen Verlauf zeigt, ist die Hemmung von MRP2 durch Arzneimittel oder durch Arz- neimittelmetabolite wohl nicht von großer klinischer Bedeutung. Bedeutung von Interaktionen auf Transporterebene für die Arznei- mittelentwicklung Durch neue Empfehlungen der amerikanischen (Food and Drug Ad- ministration – FDA) und europäischen (European Medicines Agency – EMA) Arzneimittelbehörden zur Rolle von Transportsystemen bei Interaktionen und Nebenwirkungen hat die Be- deutung der In-vitro-Untersuchung von Transportproteinen während der Arzneimittelentwicklung stark zu- genommen. Der Vorteil von Trans- portexperimenten während der Arz- neimittelentwicklung liegt darin, dass Entscheidungsgrundlagen für klinische Studien gewonnen werden können. Zu Verbindungen aus der gleichen chemischen Klasse sind häufig bereits Informationen und teilweise auch klinische Daten vor- handen, welche zur Entscheidungs- findung herangezogen werden kön- nen. Zusätzlich ist schon früh be- kannt, welche Komedikationen für eine neue Verbindung in der Klinik zu erwarten sein werden. In-vitro-Transportexperimente an Zelllinien, welche hepatozelluläre OATPs exprimieren, werden mit ho- her Wahrscheinlichkeit den Hinweis liefern, dass eine neue Verbindung zu kinetischen Interaktionen mit an- deren bekannten OATP-Substraten führen wird. Falls die kinetischen Parameter der neuen Verbindung für die involvierten Transportsys teme bekannt sind, können Simu lations - studien mit vorhandenen pharmako - kinetischen Modellen durch geführt werden. Solche Simulationen sind wertvolle Planungsgrundlagen für zukünftige klinische pharmakokine- tische Studien. Es ist davon auszugehen, dass sol- che Modellierungen in Zukunft auch für wichtige genetische Varianten von Transportproteinen möglich sein werden. Diese Daten dürften es er- lauben, früh abzuschätzen, ob ge- plante Dosierungsschemata bei Sub- populationen von Patienten zu Plasmakonzentrationen führen, wel- che außerhalb des therapeutischen Fensters liegen. Es ist offensichtlich, 40 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar

BERICHTE + ANALYSEN + MEINUNGEN [Foto: © Sebastian Kaulitzki] Über Zielstrukturen, Signalwege und Patientenstratifizierung zur Personalisierten Medizin Gentherapie, Biopharmazeutika, Biosimilars: Nutzen, Chancen und Herausforderungen Zum Thema „Biosimilars und neuartige Pharmazeutika“ referierten Experten bei einem Symposium der Paul-Martini-Stiftung (PMS) am 10. Oktober 2013 in Düsseldorf. Es fand im Rahmen des 15. Jahreskon- gresses für Klinische Pharmakologie des Verbunds Klinische Pharmakologie in Deutschland (VKliPha e.V.) statt. Eine Einführung in das Thema boten Dr. Holger Gellermann, Boehringer Ingelheim GmbH & Co. KG, Vorstand der Paul-Martini-Stiftung (PMS), sowie Priv.-Doz. Dr. Alexander Jetter, Universitätsspital Zürich. | Dr. Siegfried Throm, Verband der forschenden Pharma-Unternehmen (vfa) und Paul-Martini-Stiftung (PMS), Berlin Bedeutung von Biopharmazeutika wächst weiter Über „Therapiefortschritte durch neuartige Biopharmazeutika“ infor- mierte Dr. Götz Baumann, Roche Phar- ma AG. Obwohl in den letzten Jahren bei einigen Krankheiten wie Hepati- tis-C-Infektionen oder bestimmten Krebsarten wie Brustkrebs oder B- Zell-Lymphomen bedeutende Verbes- serungen bei der Behandlung erzielt werden konnten, besteht nach wie vor erheblicher Bedarf an neuen Therapiemöglichkeiten. Dramatische Verbesserungen bei technologischen Verfahren, wie z.B. der Genom-Se- quenzierung sowie bei der Aufklärung von Krankheitsursachen auf moleku- larer Ebene, haben maßgeblich dazu beigetragen, dass inzwischen Patien- tengruppen stratifiziert behandelt werden können (‚Tandem aus Diag- nostikum und Therapeutikum‘), und insbesondere im Bereich Onkologie gezielt wirksame Medikamente zur Verfügung stehen. Heute wird in der Pharma-Forschung und -Entwicklung weltweit an mehr als 1.000 bereits identifizierten mo- lekularen Zielstrukturen gearbeitet, die eine wesentliche Rolle jeweils in der Pathophysiologie spielen und für die intrazellulär (kleine Moleküle) und extrazellulär (z.B. Antikörper) wirksame innovative Medikamente entwickelt werden. In zunehmendem Maße unterstützen Biomarker wie z.B. HER2, BRAF, KRAS, EGFR oder ALK die Navigation über den gesam- ten ‚product life cycle‘ für den thera- peutischen Einsatz eines Medikaments, von der Identifizierung des Angriffs- punktes über das Verständnis von Sig- nalwegen und Mechanismen bis zur Patientenstratifizierung für eine op- timierte Therapie. So konnte Trastuzumab beim HER2 positiven Brustkrebs in der Adjuvanz vielen Frauen einen Rückfall ersparen, und mit Pertuzumab und T-DM1 ste- hen inzwischen weiterentwickelte An- tikörper zur Verfügung bzw. kurz vor der EU-Zulassung, die in Kombination 42 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar

BERICHTE + ANALYSEN + MEINUNGEN Biologicals und Biosimilars Über „Die nächste Generation der Biopharmazeutika: Innovation von der Forschung bis zur Produktion“ referierte Dr. Hitto Kaufmann, Boeh- ringer Ingelheim (BI) Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, und stellt dabei zunächst das Unternehmen BI vor: BI ist 1983 eine strategische Part- nerschaft mit der Biotechfirma Ge- nentech eingegangen und hat die erste groß-technische Anlage zur Her- stellung von rekombinanten Proteinen wie dem tissue Plasminogen Activator (t-PA) aus Säugerzellkulturen in Europa in Betrieb genommen. Mit seinen Produktionsanlagen in Biberach (Deutschland), Wien (Österreich) und Fremont (USA) stellt BI 22 zugelassene Biopharmazeutika auch als Lohnher- steller her. Kaufmann beschrieb die Herausfor- derungen für die Produktion neuartiger Biopharmazeutika (Antikörper-Toxin- Konjugate – ADCs – wie Brentuximab Vedotin und Trastuzumab Emtansin, bispezifische, monoklonale und sonstige Antikörper, Nicht-Antikörperproteine wie Antikaline sowie von monoklonalen Antikörpern abgeleitete Formen wie Nanobodies). Diese können mittels neuartiger Tools wie der Abschätzung des Verhaltens bezüglich Aggregation oder Thermostabilität bewältigt wer- den. Damit lassen sich zielgerichtet Kandidaten mit den erforderlichen Qualitätsattributen für die einzelnen Phasen der Produktentwicklung aus- wählen. ADCs, deren Zahl in klinischen Prüfungen stark zugenommen hat, kombinieren die Vorteile von zwei Wirkstoffklassen: Antikörper sind sehr zielspezifisch, haben aber nur limitierte Anti-Tumoraktivität; zytotoxische Na- tursubstanzen weisen dagegen potente Anti-Tumor-Aktivitäten auf, sind aber zu toxisch und pharmazeutisch für eine systemische Therapie wenig geeignet. Aufgrund der Herstellung in leben- den Zellen ist ein biopharmazeutischer Wirkstoff kein exakt definiertes Mole- kül, sondern wegen Mikroheteroge- nitäten eine Mischung vieler leicht un- terschiedlicher Substanzen. Insofern gibt es von Biopharmazeutika keine identischen Kopien (Generika), sondern nur ähnliche Wirkstoffe (Biosimilars). Kaufmann erläuterte die Herausfor- Labor: Rationales Drug Design mit Molecular Modeling (© Boehringer Ingelheim) – Mobilisierung und Entnahme von Stammzellen des Patienten – Genkorrektur dieser Zellen im La- bor – Re-Infundierung in den Patienten nach Konditionierungsbehandlung mit Busulfan Aufgrund dieser Erfahrungen wer- den folgende Verbesserungen der Gentherapie angestrebt: 1. Sichereres Vektordesign (Ziel: kei- nen viralen Enhancer mehr) 2. Zielgenaue Expression (gewebs- spezifische Promotoren) – anschließende lebenslange (mindes- 3. Verkürzung der Kulturzeit (len- tens 10-jährige) Überwachung. Dass dieser Ansatz funktioniert, zeigte die Expertin – auch anhand von Videoaufnahmen – am Beispiel von zwei Patienten, die beide lebens- bedrohliche therapierefraktäre Schim- melpilz-Infektionen aufwiesen und mit diesem Therapie-Ansatz ihre In- fektionen überwinden konnten. Hierzu hatte vermutlich die Herstellung der vorher nicht funktionierenden Aus- bildung von DNA-Netzstrukturen (Neu- trophil Extracellular Traps, NETs) durch die Neutrophilen beigetragen, mithilfe derer die Pilzfäden unschädlich ge- macht werden konnten. Allerdings trat bei dieser Art von Gentherapie unerwartet eine Aktivie- rung von Onkogenen mit klonaler Myeloproliferation auf sowie ein all- mählicher Verlust der Funktion der korrigierten Zellen. Die Patienten wur- den dann in einem zweiten Schritt durch eine Knochenmarktransplanta- tion geheilt. Diese war aber erst durch die vorangegangene Gentherapie möglich geworden, da die Patienten danach zum Zeitpunkt der Knochen- marktransplantation keine lebensbe- drohlichen Infektionen mehr hatten. tivirale Vektoren). Gentherapien mit einem Vektor der nächsten Generation, der diese An- forderungen erfüllt, sollen ca. Anfang 2014 in Zürich zusammen mit drei anderen Zentren in der Europäischen Union (Frankfurt, London, Paris) in einer klinischen Studie eingesetzt werden. Biotechnik: Probeentnahme (© Boehringer Ingel- heim) 44 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar

BERICHTE + ANALYSEN + MEINUNGEN Die Interpretation klinischer Daten ist nicht immer einfach Vier Effekte in der klinischen Forschung – ihre Relevanz und historischen Wurzeln Daten lügen nicht – oder etwa doch? Zumindest verschleiern sie ab und zu die Wahrheit. Dass unter- schiedliche Erscheinungsformen eines Bias die Ergebnisse klinischer Studien verzerren, ist Ihnen wahr- scheinlich bewusst. Dieser Beitrag möchte Sie mit der klinischen Bedeutung und dem historischen Hintergrund von vier ausgewählten und vielleicht weniger bekannten „Merkwürdigkeiten“ vertraut ma- chen, die uns bei der Interpretation von klinischen Daten in die Irre führen können: dem Hawthorne-Effekt, dem Regression-to-the-mean-Phänomen, dem Simpson-Paradox und dem Will-Rogers-Phänomen. | Dr. Peter Kleist, GlaxoSmithKline AG, Münchenbuchsee, Schweiz Quintessenz Als Leser von medizinischer Fachliteratur sollten Sie sich von den folgenden vier Phänomenen nicht aufs Glatt- eis führen lassen: • Der Hawthorne-Effekt: Ändern Studienteilnehmer aufgrund der Studienteilnahme ihr natürliches Verhalten, kann das – insbesondere in der Kontrollgruppe – zu einer Überschätzung von Behandlungseffekten füh- ren. • Das Regression-to-the-mean-Phänomen: Werden Patienten auf der Basis sehr hoher bzw. tiefer Aus- gangswerte in eine Studie eingeschlossen, sieht die statistische Variabilität von Folgemessungen wie eine Verbesserung durch die Therapie aus. • Das Simpson-Paradox: Wenn (un)bekannte Einflussfaktoren (Confounder) auf das Studienergebnis einwir- ken, kann das Gesamtergebnis einer (Fallkontroll-)Studie durch Subgruppenanalysen auf den Kopf gestellt werden. • Das Will-Rogers-Phänomen: Verbessern sich die diagnostischen Möglichkeiten oder wird die Prävalenz einer Erkrankung künstlich angehoben, kann sich die Prognose eines Patienten verbessern, ohne dass sich an seinen Messwerten irgendetwas geändert hat. Die Durchführung randomisierter und kontrollierter Studien mit einer exakten Festlegung des Vorgehens durch das Protokoll ist das erfolgreichste Mittel zur Ausschaltung dieser vier Phänomene. Summary Four Effects in Clinical Research – Their Relevance and Historical Roots The reader of clinical research papers must beware of the following four phenomena: • Hawthorne effect: involvement in a study may change a study participant’s normal behaviour and result in overestimation of treatment effects, particularly in the control group. • Regression to the mean: when patients are enrolled in a study with extremely high or low values, the sta- tistical variability of repeat measurements may look like a true treatment effect. • Simpson’s paradox: if an (un)known confounder influences the result of a (case control) study, subgroup analyses may reverse the effects shown in the overall study results (comparison of cases and controls). • Will Rogers phenomenon: a patient’s mean prognosis may improve merely due to more sensitive diagno- stic tools or an artificial increase in disease prevalence, without any change in the patient’s measurement values. The conduct of randomised and controlled studies on the basis of a specified methodological protocol is the most successful means of eliminating or neutralising these four phenomena. Der Hawthorne-Effekt Der Hawthorne-Effekt besagt Fol- gendes: Die Teilnehmer einer Studie ändern ihr natürliches Verhalten, weil sie wissen, dass sie an einer Stu- die teilnehmen und unter Beobach- tung stehen. Der Hawthorne-Effekt wurde beispielsweise gezielt an zwei Patientengruppen untersucht, die sich einem chirurgischen Eingriff am Knie unterzogen: Diejenigen Patien- ten, die über die Teilnahme an einer wissenschaftlichen Untersuchung zum Befinden nach dem Eingriff informiert wurden, fühlten sie sich nach der Operation generell besser und be- richteten über deutlich weniger post- operative Schmerzen als jene Patien- ten, die sich dessen nicht bewusst waren [1]. Eine vergleichbare Studie wurde an Patienten mit milden bis mode- raten Tumorschmerzen durchgeführt. Diese erhielten in einem Crossover- Design Naproxen bzw. Placebo. Wuss- ten die Patienten, dass sie Teilnehmer an einer Studie waren, entfaltete so- gar die Placebogabe subjektiv stär- kere analgetische Effekte als die Ver- abreichung von Naproxen bei jenen Patienten, welche die Schmerzmit- telgabe im Rahmen der Standard- behandlung zu erhalten glaubten, 46 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar

BERICHTE + ANALYSEN + MEINUNGEN Historische Randbemerkungen Der Hawthorne-Effekt wurde durch Untersuchungen in den Hawthorne- Werken der Western Electric Com- pany in den USA bekannt [11]. Die zwischen 1924 und 1927 durchge- führten Studien sollten zeigen, ob einfache Veränderungen der Arbeits- bedingungen Auswirkungen auf die Produktivität der Arbeiter haben. Die Produktivität stieg, um ein Bei- spiel zu nennen, sowohl unter ver- besserten als auch unter verschlech- terten Beleuchtungsverhältnissen an – und selbst dann, wenn „alte“ Glüh- birnen durch neue mit identischer Leuchtstärke ausgewechselt wurden. Entscheidend für die Ergebnisse waren offenbar nicht die äußeren Gegebenheiten, sondern die Teilnah- me an der Studie an sich, die in die- sem Zusammenhang erfahrene Auf- merksamkeit und der Eindruck der Versuchsteilnehmer, dass irgendetwas verändert wurde. Das Regression-to-the-mean- Phänomen Das Regression-to-the-mean-Phä- nomen spielt dann eine Rolle, wenn Messungen grundsätzlich keine kon- stanten Werte ergeben, sondern eine Variabilität aufweisen, etwa aufgrund intraindividueller Schwankungen, si- tuativer Anpassungen oder wegen Messungenauigkeiten. Ein Beispiel hierfür sind Blutdruck- werte, die um einen unbekannten Mittelwert streuen. Die Variabilität der Messungen – sowohl bei einem Einzelnen als auch konsekutiv bei einer Gruppe von Patienten – unter- liegt einer Normalverteilung. Nun erfolgt die Auswahl von Studienpa- tienten häufig auf der Basis extremer, das heißt stark erhöhter oder sehr tiefer Ausgangswerte. Diese unter- liegen keiner Normalverteilung mehr, sondern repräsentieren das extreme Ende der Variabilität in der unter- suchten Patientenpopulation. Wäre der „wahre“ Wert bekannt gewesen, hätte man wohl einen Teil dieser Pa- tienten nicht in die Studie aufge- nommen. Die im Studienverlauf vor- genommene Wiederholungsmessung bei Patienten, die aufgrund einmal gemessener hoher Blutdruckwerte in eine Studie eingeschlossen wurden, ergibt mit großer Wahrscheinlichkeit Werte, die näher am (unbekannten) individuellen Mittelwert bzw. am Gruppenmittelwert liegen, also Wer- te, die im Vergleich zum Ausgangs- wert tiefer sind [12]. Ein hypothetisches Beispiel soll dies veranschaulichen: Im Rahmen eines Screenings für eine klinische Studie wird bei 250 Hypertonikern der di- astolische Blutdruck gemessen. Der Gruppenmittelwert der normalver- teilten Messwerte liegt bei 90 mmHg. Eine Wiederholungsmessung würde wiederum einen Gruppenmittelwert im Bereich von 90 mmHg ergeben, denn die bei einigen Patienten – im Vergleich zur ersten Messung – indi- viduell höheren und bei anderen Pa- tienten individuell tieferen Werte gleichen sich im Gesamtkollektiv weit- gehend aus. Da das Protokoll der geplanten Studie jedoch nur Patienten erfassen möchte, deren diastolischer Wert über 95 mmHg liegt, können von den ursprünglichen 250 Patienten letztlich nur 80 in die Studie aufge- nommen werden. Der Mittelwert der jetzt nicht mehr normalverteilten Werte dieses ausgewählten Patien- tenkollektivs liegt bei 100 mmHg. Sehr wahrscheinlich wurden bei ei- nem beträchtlichen Anteil dieser 80 Patienten „hohe Ausreißerwerte“ er- hoben. Leitet man nun bei den 80 Studi- enpatienten eine antihypertensive Therapie ein und misst nach vier Wo- chen erneut den Blutdruck, liegt der mittlere diastolische Blutdruck jetzt vielleicht bei 95 mmHg, also 5 mmHg tiefer als der Ausgangswert. Aber: Hätte man bei diesen Patienten die Wiederholungsmessung vor der The- rapieeinleitung durchgeführt, wäre ebenfalls eine Senkung des Blutdrucks nachweisbar gewesen, und ein Teil der Patienten hätte das Einschluss- kriterium von >95 mmHg wohl gar nicht mehr erfüllt. Die zu beobachtende Senkung des Blutdrucks ist nämlich lediglich Aus- druck eines statistischen Phänomens, und zwar des Regression-zum-Mit- telwert- bzw. des Regression-to-the- mean-Phänomens, welches die na- türliche Variabilität von Wiederho- lungsmessungen wie eine tatsächliche Verbesserung aussehen lässt [13]. Je weiter ein (Ausreißer-)Wert vom Mit- telwert der Verteilung abweicht, des- to höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine Folgemessung näher bei diesem Mittelwert liegt. Damit lässt sich auch erklären, wa- rum die Wirkung von Antihyperten- siva scheinbar parallel zum Schwe- regrad der Hypertonie zunimmt. Je höher die Ausgangswerte, desto stär- ker die Blutdrucksenkung – ein Effekt, der jedoch in gleicher Weise unter Placebo nachweisbar ist: So betrug in der „Australian Mild Hypertension Study“ die mittlere diastolische Blut- drucksenkung unter Placebo in der Patientengruppe mit den höchsten Ausgangswerten über 9 mmHg [14]. Die Bedeutung des Regression-to- the-mean-Phänomens ist nicht zu unterschätzen und kann in nahezu allen Bereichen der klinischen Medi- zin auftreten. So besteht bei der (kleinen) Gruppe von Patientinnen, bei denen – trotz effektiver Therapie – im ersten Be- handlungsjahr die Knochendichte abnimmt, im Folgejahr eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine Zunahme der Knochendichte, ohne die Thera- pie zu ändern und allein aufgrund des besagten Phänomens [15]. Die markante Verbesserung ausgeprägter allergischer Symptome in einer offe- nen Beobachtungsstudie lässt sich nicht allein auf die Behandlung mit einem Antihistaminikum zurückfüh- ren, sondern ist sicherlich auch Aus- druck des Regression-to-the-mean- Phänomens [16]. Und die Wirksamkeit einer Impfung gegen Meningitis C (Reduktion von bis zu 90 Prozent der Meningitisfälle in Großbritannien) wird mit Sicherheit überschätzt, da die Impfung zu einer Zeit erfolgte, in der die Inzidenz besonders hoch war [15, 17]. Fazit Unkontrollierte Beobachtungs - studien an ausgewählten Patienten mit hohen/tiefen Ausgangswerten überschätzen die tatsächlichen The- rapieeffekte – wichtig ist daher die gleichzeitige Untersuchung einer Kontrollgruppe. Regression-to-the- 48 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar

BERICHTE + ANALYSEN + MEINUNGEN gigkeit vom Alter analysiert, dann findet man – von einer Ausnahme abgesehen – in allen Altersgruppen eine höhere Sterblichkeit unter den Raucherinnen [20]. Ein weiteres Beispiel mit einer Fall- kontrollstudie soll dieses Paradox nochmals verdeutlichen [21]: Im Rah- men eines historischen Vergleichs wurden die Erfolge zweier Verfahren zur Nierensteinentfernung gegen- übergestellt: die Erfolgsraten der of- fenen Chirurgie (Daten von 1972– 1980) und jene der perkutanen Nephrolithotomie (Daten von 1980– 1985). Die offene Chirurgie wies eine Erfolgsrate von 78 Prozent auf (273 von 350 Patienten), die – scheinbar effektivere – Nephrolithotomie eine solche von 83 Prozent (289 von 350 Patienten). Wertet man die Daten jedoch in Abhängigkeit von der Stein- größe (< bzw. ≥2 cm) aus, wird das Resultat auf den Kopf gestellt: Bei kleinen Steinen war die offene Chi- rurgie gegenüber der Nephrolitho- tomie erfolgreicher (93 vs. 83 Prozent bzw. 81/87 vs. 234/270 Patienten), bei großen Steinen allerdings auch (73 vs. 69 Prozent bzw. 192/263 vs. 55/80 Patienten). Man rechne ruhig nach – es stimmt. Diese Umkehrung der Ergebnisse nennt man Simpson- Paradox [22]. Was zeigen uns diese Beispiele? Bei den Auswertungen der Gesamt- gruppen blieb ein wichtiger Einfluss- faktor (Confounder) auf die Resultate (Lebensalter der rauchenden Frauen bzw. die Auswahl eines Verfahrens durch den behandelnden Arzt in Ab- hängigkeit von der Nierensteingröße) unberücksichtigt. Hinzu kommt, dass sich die Größe der analysierten Untergruppen und die dort beob- achteten Prävalenzen (Anteil an Rau- cherinnen) bzw. Inzidenzen (Erfolgs- raten der Nierensteinentfernung) deutlich voneinander unterschieden. Aus demselben Grund ist es auch nicht möglich, im Rahmen einer Me- taanalyse die NNT auf der Basis der Summe aller Ereignisse zu berechnen, wenn die Gruppengrößen und die Ergebnisse der Einzelstudien stark voneinander abweichen. Auch hierzu ein Beispiel: Während die einer Me- taanalyse zugrunde liegenden Ein- zelstudien überwiegend einen Vorteil der institutionalisierten Raucherent- wöhnung gegenüber Programmen ohne personelle Unterstützung zeig- ten, betrug die Gesamtrate der Pa- tienten, die mit dem Rauchen auf- hörten, in den Interventionsgruppen 14,3 Prozent (546/3820 Patienten), in den Kontrollgruppen hingegen (höhere) 15,5 Prozent (356/2301 Pa- tienten) [23]. Fazit Unbekannte Einflussfaktoren kön- nen die Ergebnisse von Beobach- tungsstudien, insbesondere von Fall- kontrollstudien, verfälschen. Hohe Fallzahlen und statistische Signifi- kanzen bieten zudem keinen Schutz vor falschen Schlussfolgerungen [24]. Liegt ein Simpson-Paradox vor, ken- nen wir letztlich die Wahrheit nicht: Denn auch die Untergruppenauswer- tung kann durch eine weitere, un- bekannte Variable beeinflusst wer- den, die – falls berücksichtigt – erneut das Ergebnis ins Gegenteil verkehren würde. Daher sollten, sofern möglich, randomisiert-kontrollierte Studien durchgeführt werden. Bei Metaana- lysen ist auf die Methode zur Be- rechnung der NNT zu achten. Historische Randbemerkungen Der Name des Simpson-Paradoxes geht auf den britischen Statistiker Edward Hugh Simpson (*1922) zu- rück, der diese Erscheinung 1951 be- schrieb [25]; dies allerdings zu Un- recht, denn lange zuvor hatten der britische Mathematiker Karl Pearson (1899) und der schottische Statistiker George Udny Yule (1903) bereits auf dieses statistische Problem aufmerk- sam gemacht [26]. Der Bekanntheitsgrad des Parado- xes stieg in den 1970er-Jahren stark an, als die Universität in Berkeley beschuldigt wurde, Frauen bei der Zulassung zum Studium zu benach- teiligen. Tatsächlich wurden 44 Pro- zent der männlichen Bewerber, aber nur 34 Prozent der Frauen ange- nommen. Eine detaillierte Auswer- tung auf Fakultätsebene zeigte je- doch, dass in fast allen Bereichen anteilsmäßig mehr Frauen als Männer zugelassen wurden. Wo finden wir den Confounder? Frauen bewarben sich vorzugsweise für solche Fächer, bei denen die Ablehnungsquote ins- gesamt hoch war, während sich Männer hauptsächlich für die Fächer interessierten, bei denen viele Stu- denten zugelassen wurden [27]. Das Will-Rogers-Phänomen Kann sich die Prognose eines Pa- tienten verbessern, ohne dass sich an seinem Gesundheitszustand oder seinen Messwerten irgendetwas ge- ändert hat? Ja – und zwar aufgrund des Will-Rogers-Phänomens bzw. des „stage migration effects“. Statistiker sprechen manchmal auch von „kri- mineller (Daten-)Vereinigung“. Als medizinisches Phänomen wurde es erstmals in der Onkologie be- schrieben: Eine amerikanische Studie verglich zwei Kohorten von Patienten mit einem Lungenkarzinom mitei- nander. Die jüngere Kohorte aus den 1970er- und 1980er-Jahren wies eine bessere Sechs-Monats-Überlebensrate auf als die ältere aus den 1950er- und 1960er-Jahren. Beiden Kohorten lag die gleiche Stadieneinteilung des Karzinoms (TNM-Klassifikation) zu- grunde. Die scheinbare Prognoseverbesse- rung war jedoch nicht auf eine The- rapieoptimierung zurückzuführen, sondern auf neue bildgebende Ver- fahren, die sich zwischenzeitig etab- liert hatten, und die eine sensitivere Erfassung von Metastasen ermög- lichten. Dieser Umstand sorgte dafür, dass ein Teil der Patienten in der jüngeren Kohorte jeweils einem hö- heren Erkrankungsstadium zugeord- net wurden, als dies in der älteren Kohorte der Fall war. Als Folge davon verbesserte sich die Prognose sowohl in den unteren Krankheitsstadien (weil die Patienten mit einer schlech- teren Prognose in das nächsthöhere migrierten) als auch die im fortge- schrittenen Stadium (weil die hoch- gestuften Patienten eine durch- schnittlich bessere Prognose als diejenigen Patienten aufwiesen, die diesem Stadium leichter zugeordnet werden konnten) [28]. Populationsstudien haben das Phä- nomen der scheinbaren Prognose- verbesserung – bedingt durch eine optimierte Diagnostik und eine Sta- 50 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar

LEGISLATION Protection of Dignity and Freedom of Scientific Research Need not to be a Contradiction Eight Reasons why the New Swiss Law on Research Involving Humans is Outstanding | Dr Peter Kleist, MD, Medical Director with GlaxoSmithKline AG, Münchenbuchsee, Switzerland [Fotos: © Matej Kastelic, © Tinydevil] new Research Act the whole range of interest groups, from patient pro- tection organizations to the research- based industry, was involved in the development and approval process. In this particular case also the Swiss voting population had to agree that the federal government would get the competence for regulating cli- nical research in man. 2. The Swiss voting population endorsed the necessary amend- ment of the Swiss constitution. In March 2010, 77 percent of the Swiss population accepted the amendment of the constitution. The new article in the constitution on research in man formed the basis for the federal government to create the law and defined its purpose and scope. It is worldwide unique that the whole population of a country can directly influence the legislation on human research. 3. Protection of dignity and privacy It is as well internationally unique that a whole law and a large pro- portion of research is subordinate to the protection of human dignity, privacy and health, and that the sin- gle individual has priority over science and society. The Research Act, ho- wever, is no “Lex Helvetica”! It has been harmonized with both global standards of good research practices and the Convention on Human Rights and Biomedicine of the Council of Europe (which has neither been sig- ned nor ratified by Germany). 4. A law that covers different kinds of research in man, not just phar- maceutical research The Research Act allows the Swiss- wide uniform and extensive regula- tion of human research and compri- ses research carried out on persons, deceased persons, embryos and fe- tuses, on using biological material and health-related personal data. It comprises all research independent of the sponsor. By the way: Neither this uniformity nor this wide scope could be obtained by the EU Clinical Trials Directive. 5. Secondary aim of the law is to create favorable conditions for re- search. Wherever compatible with the protection of dignity and privacy the law has also been designed to support Switzerland as a location for research. Following international efforts towards future regulations of research (e.g., by the OECD) the Swiss Research Act has adopted a risk-based approach to research re- gulation. Clinical studies are now subject to risk categories with gradual requirements for authorization, mo- nitoring and reporting. Switzerland is the first country worldwide that has implemented the risk categori- sation at the level of a law. The law moves away from the traditional “one-size-fits-all” approach. For cer- tain types of studies with pharma- ceuticals – considered as low risk studies – a health authority approval is not necessary anymore. | Usually nobody is glad about a new law since it means change, com- pression and working pressure. This is in fact the case in the context of clinical research, which is already strictly regulated. Nevertheless the majority of stakeholders of clinical research in Switzerland appreciate the new Federal Law on human research that came into force on 1 January 2014 – more than a few people are even proud of it. Apart from the fact that Swiss people are often a bit different – what are the reasons that the new law is regarded in Switzerland to be unique? 1. The development of the law, its authorization by the parliament and enactment took nearly 15 years. The development of a new law regularly takes a long time since it should withstand for long terms. The interests of different stakehol- ders need to be respected. For the 52 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar

RECHT t l a w n a s t h c e R l , r e p m ü K s a h t a M i . r D Recht § Regularien UP TO DATE Aktuelle Rechtsentwicklungen mit Relevanz für die Entwicklung, Zulassung und Vermarktung von Arzneimittel und Medizinprodukten Moratorium der Landesärztekammer Niedersachsen nach Diskussion um Übernahme von Reise- und Übernachtungskosten In letzter Zeit mehrten sich die Stimmen aus dem Kreis der berufs- ständischen Vertretungen von Ärzten, die eine Übernahme von Reise- und Übernachtungskosten für Ärzte durch Industrieunternehmen für standes- widrig halten. Allen voran hat die Landesärztekammer Niedersachsen (LÄK Nds.) in der jüngeren Vergan- genheit medienpräsent die Auffas- sung vertreten, dass eine solche Übernahme von Reise- und Über- nachtungskosten gegenüber Mit - gliedern der LÄK Nds. berufsrechts- widrig sei. Ausgangspunkt dieser Diskussion ist die zu Beginn des Jahres 2013 wirksam gewordene Streichung eines Absatzes in der Landesberufsordnung Niedersachens (LBO Nds.) (§ 32 Abs. 2 LBO Nds.) zur Unterstützung der passiven Teilnahme von Mitgliedern der LÄK Nds. an Fortbildungsveran- staltungen von Industrieunterneh- men. Seitdem fehlt es in der LBO Nds. an einer ausdrücklichen Rege- lung zur Zulässigkeit der passiven Teilnahme an Fortbildungsveranstal- tungen. Alleinige Regelung ist nun- mehr nur noch § 32 Abs. 1 LBO Nds., [Foto: © Maxim Blinkov] Wer zahlt die Reise- und Übernachtungskosten, wenn Ärzte an Kongressen und Fortbildungen teilnehmen? 54 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar der sich allgemein mit der Vorteils- zuwendung befasst. Kernaussage dieser Norm ist es, dass Vorteile un- zulässig sind, die den Eindruck er- wecken, dass die Unabhängigkeit der ärztlichen Entscheidung beein- flusst wird. Die LÄK Nds. folgert nun aus der Streichung des § 32 Abs. 2 LBO Nds., dass sämtliche Zuwendungen von Industrieunternehmen, welche die Teilnahme an Fortbildungsveranstal- tungen ermöglichen oder unterstüt- zen (Übernahme von Hotel- und An- reisekosten sowie Tagungsgebühren), unzulässig seien (Mitteilungen der ÄKN 1/2013, S. 35). Die LÄK Nds. geht somit davon aus, dass jede Übernahme von Reise- und Über- nachtungskosten eine Beeinflussung der Unabhängigkeit der ärztlichen Entscheidung bedeutet. Dieser Interpretation muss ent- schieden entgegengetreten werden. Zum einen kann aus der Streichung einer Norm, die sich mit der Zuläs- sigkeit der Ermöglichung der pas- siven Teilnahme befasste, nicht ge- folgert werden, dass jegliche Zuwendungen in diesem Zusam- menhang nunmehr unzulässig sind. Zum anderen widerspricht diese Auslegung auch dem Charakter des § 32 Abs. 1 LBO Nds. als konkretes Gefährdungsdelikt. § 32 Abs. 1 LBO Nds. ist kein abs- traktes Gefährdungsdelikt. Insofern muss in jedem Einzelfall entschieden werden, ob durch die Kostenüber- nahme der Eindruck der Beeinflus- sung der Unabhängigkeit der ärzt-

DGPHARMED INTERN Aus dem Vorstand Mitteilungen des Vorsitzenden „Smart development for better drugs“ Einberufung der Mitgliederversammlung Sehr geehrte Kollegin, sehr geehrter Kollege, liebe Mitglieder der DGPharMed Hiermit lade ich Sie im Namen des gesamten Vorstands ganz herzlich zum 30. Jahreskongress der DGPhar- Med vom 20. bis 21. März 2014 nach Berlin ein, der gemeinsam mit der ‚17th International Conference on Pharmaceutical Medicine’ – ICPM 2014 – stattfinden wird. Es erwarten Sie aktuelle Vorträge zum Thema „Smart development for better drugs“. Tagungshotel ist das Hotel Pullman Berlin Schweizerhof, Budapester Straße 25 in 10787 Berlin. Das Programm finden Sie unter: WWW.ICPM2014.COM Dort in Berlin findet am Donners- tag, den 20. März von 17.30 bis 19.00 Uhr im Kongresshotel unsere Mit- gliederversammlung statt, zu der Sie ganz unabhängig von einer Kon- gressteilnahme herzlich willkommen sind. Der Vorstand wird dabei über die zurückliegenden sowie laufenden und geplanten Aktivitäten der DGPharMed berichten. Die Tagesordnung erhalten Sie im Februar. Über die Frist für Sachan- träge (bis 6. Februar 2014) hatte ich Sie im Dezember 2013 per Brief in- formiert. Das Protokoll zur Mitglie- derversammlung vom 10. Oktober 2013 in Düsseldorf ist Ihnen zugestellt worden; Sie finden es auch in diesem Heft auf den Seiten 58 ff. Um Kosten zu sparen, wird die DGPharMed künftig nur noch per E-Mail zu den Mitgliederversammlun- gen einladen. Wir möchten Sie bitten, die Geschäftsstelle über Ihre aktuelle E-Mail-Kontaktadresse zu informieren, sofern diese nicht bereits vorliegt. Vielen Dank. Ich würde mich sehr freuen, Sie in großer Zahl beim DGPharMed-Jahres- kongress in Berlin begrüßen zu dürfen. Dort erwartet Sie zusammen mit ICPM 2014 ein interessantes Programm (WWW.ICPM2014.COM) mit guten Ge- legenheiten zum internationalen Aus- tausch. Mit herzlichen Grüßen Ihr Dr. Axel Mescheder DGPharMed-Bundesvorsitzender | Aus dem Ressort Öffentlichkeitsarbeit | Als Mitglied des DGPharMed- Vorstands habe ich zum 1. Dezember 2013 neben der Schriftführung nun- mehr das Ressort Öffentlichkeitsar- beit von Frau Dr. Bettina Bergtholdt übernommen. Ich freue mich auf die zusätzliche Aufgabe. Kernthemen dieser Amtszeit ist die Realisierung der zwei Säulen der neuen digitalen Präsenz der DGPharMed – der öf- fentliche und der „interne“ Bereich der DGPharmed-Website. Gleich in meinem ersten Bericht als neuer Ressortverantwortlicher kann ich Ihnen eine freudige Mit- teilung machen. Die überarbeitete Website der DGPharMed als erste Säule der neuen digitalen Präsenz ist seit Ende Dezember 2013 verfüg- bar und online. Der Vorstand hatte sich aufgrund technischer Probleme mit der Vorläufer-Fassung der DGPharMed-Website Anfang des Jah- res 2013 dazu entschieden, einen Relaunch durchzuführen. Der jetzt unter WWW.DGPHAR- MED.DE erreichbare neue Internet- auftritt ist mehr als gelungen und wird in den kommenden Monaten noch mit weiteren Informationen angereichert, um den Mitgliedern und anderen Interessierten eine zen- trale Informationsplattform zu bie- ten. Danken möchte ich an dieser Stelle neben Frau Dr. Bergtholdt ins- besondere Frau Dr. Anja Baumgart- ner, die als DGPharMed-Mitglied eh- renamtlich die Betreuung der Inhalte der Homepage übernommen hat. Auch die Realisierung der zweiten Säule der neuen elektronischen Prä- senz der DGPharMed verläuft plan- 56 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar

DGPHARMED INTERN Mitteilungen der Gesellschaft Protokoll der Mitgliederversammlung vom 10. Oktober 2013 Hilton Hotel Düsseldorf | Georg-Glock-Straße 20 | 40474 Düsseldorf | von 19.00 bis 20.15 Uhr 1. Begrüßung und Feststellung der Beschlussfähigkeit Zu der diesjährigen Mitglieder - versammlung sind neben sieben Vorstandsmitgliedern 21 stimmberech- tigte Mitglieder anwesend. Der Vorstandsvorsitzende Axel Me- scheder stellt nach der Begrüßung die Beschlussfähigkeit fest. 2. Verabschiedung des Protokolls der letzten Mitgliederversammlung vom 14. März 2013 Das Protokoll der letzten Mitglieder- versammlung vom 14. März 2013 ist den Mitgliedern rechtzeitig zugegan- gen. Antrag Axel Mescheder: Die Mitglie- derversammlung beschließt die An- nahme des vorliegenden Protokolls der Mitgliederversammlung vom 14. März 2013. Abstimmungsergebnis: Ja: 23 Mitglieder, Nein: 0, Enthaltun- gen: 5. 3. Bericht des Bundesvorsitzenden Der Vorsitzende Axel Mescheder be- richtet von seiner Tätigkeit seit Amts- übernahme. Axel Mescheder weist zunächst auf zwei große Veranstaltungen hin, die ihn und die beteiligten Kollegen im laufenden Jahr 2013 sehr beschäftigt haben und aktuell beschäftigen: der Vorsitz des diesjährigen 15. Jahreskon- gresses für Klinische Pharmakologie am 10. und 11. Oktober in Düsseldorf und die Vorbereitungen der Interna- tional Conference on Pharmaceutical Medicine – ICPM 2014 gemeinsam mit dem 30. DGPharMed-Jahreskongress 2014 am 20. und 21. März 2014 in Berlin. Der DGPharMed-Vorstand bei der Mitgliederversammlung (v.l.n.r.): Prof. Dr. Christoph H. Gleiter, Dr. Mathias Klümper, Dr. Axel Mescheder, Daniel Sehrt, Dr. Horst Langenbahn, Dr. Kerstin Milde-Brendel [©BöBü] Im Rahmen des Berichtes über die Vorstandsarbeit weist Axel Mescheder darauf hin, dass der Vorstand 2013 achtmal getagt hat, davon waren drei Präsenzsitzungen. Schwerpunkte der Arbeit dieses Vorstands liegen auf der Konsolidierung der Finanzen und der Modernisierung der Medien (pm, In- ternetauftritt) verbunden mit einer In- tensivierung der Ansprache an die Mitglieder sowie der Überarbeitung des Fortbildungskonzeptes. Ferner weist Axel Mescheder auf eine Änderung in der Zusammenset- zung des Vorstandes hin: Thomas Bethke ist aufgrund neuer beruflicher und damit verbundenen familiären Verpflichtungen ausgeschieden. Die bisherige Sprecherin des DGPharMed- Fachbereichs Pharmakovigilanz, Su- sanne Kienzle-Horn, hat sich bereit erklärt, das Amt kommissarisch zu übernehmen. Der Vorstand hat am 1. Oktober 2013 einstimmig beschlossen, Susanne Kienzle-Horn kommissarisch diese Aufgabe zu übertragen. Susanne Kienzle-Horn wird sich bei der nächst- möglichen Mitgliederversammlung, voraussichtlich am 20. März 2014, zur Wahl stellen. Ein weiterer Schwerpunkt ist die weitere Konsolidierung der Finanzen. In den vergangenen Jahren wurde häufig ein negatives Wirtschaftsergeb- nis erzielt, sodass das Guthaben ver- braucht wurde. Axel Mescheder versichert, dass sich der neue Vorstand um größtmögliche Transparenz der Kosten-, Einnahme- und Anlagesitua- tion bemühen wird. Dies schließt u.a. die Auswahl einer neuen Steuerkanz- lei und die notwendige Rechtsbera- tung mit ein. Der Vorstand hat bei seiner Präsenzsitzung im August 2013 ein umfangreiches Einsparungs- und Konso lidierungsprogramm beschlos- sen. Die Einsparungseffekte werden sich auf einen längeren Zeitraum er- strecken und frühestens ab 2014 in maßgeblicher Weise wirksam werden. Neben den Einsparungen in allen Res- sorts sieht der Vorstand die Notwen- digkeit zu einer Erhöhung der Mitgliedsbeiträge ab 2014. Antrag Axel Mescheder: Die Mitglie- derversammlung beschließt, dass der TOP 11 „Bericht Kassenführer“ als TOP 4 behandelt wird. Abstimmung: Ja: 27, Nein: 0; Enthaltungen: 1. 58 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar

DGPHARMED INTERN Im Mai und Oktober 2013 haben AWMF-Sitzungen (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizi- nischen Fachgesellschaften e.V.) stattgefunden. Im Mai 2013 die Mitgliederver- sammlung des Deutschen Netzwerks Versorgungsfor- schung e.V. (DNVF) und im Juni die Tagung des AQUA-Instituts zum Thema sektorübergreifende Quali- tätssicherung. Dr. Susanne Kienzle-Horn – sie wird sich im März 2014 zur Wahl in den Vorstand stellen. Beachten Sie dazu auch den Kurzbeitrag auf Seite 57. [©BöBü] tal I/2014 log-in-Daten zur Verfügung gestellt werden können. 8. Internationale Partner & Kontakte FB Klinische Prüfung: Vorbereitung ICPM 2014 sowie drei Sessions zu COA (Clinical Outcomes Assessments), Er - arbeitung eines Excel-Tools zur Kalku- lation von Visitenhonoraren in klinischen Prüfungen. FB Pharmakovigilanz: regelmäßige Beiträge in der „pharmazeutischen medizin“. 11. Arbeitskreise Axel Mescheder berichtet in Vertre- tung von Michael Marx über die Ak- tivitäten der Arbeitskreise. Im Jahr 2013 haben sieben Treffen stattgefunden mit 300 Teilnehmern insgesamt, im Mittel mit 30 Teilneh- mern. 12. Seminare & Kurse und Weiterbildung Christoph Gleiter berichtet über die vom Vorstand beschlossenen geänder- ten Seminarziele. Erste Seminare sind für 2014 geplant; die Vorbereitungen für 2015 laufen bereits. 6. Journal „pharmazeutische medizin“ Kerstin Milde-Brendel informiert da- rüber, dass die nächste Ausgabe in zwei Wochen in den Druck geht. 7. Nationale Verbände & Netzwerke Kurt Bestehorn berichtet über die Stellungnahmen zur (Muster-)Wei- terbildungsordnung und zum „Draft Policy 0070 on Publication and Acces to Clinical Trial Data“. Der Vorstand hat eine Stellungnahme im Namen der DGPharMed abgegeben. Ferner finden Gespräche zur M u s t e r w e i t e r b i l d u n g s o r d n u n g statt, u.a. mit der Deutschen Gesell- schaft für Klinische Pharmakologie und Therapie e.V. (DGKliPha), der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM), der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie e.V. (DGK), der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie e.V. (DGRh) und der Deutschen Gesellschaft für experimentelle und klinische Phar- makologie und Toxikologie e.V. (DGPT). Daniel Sehrt informiert über den 30. DGPharMed-Jahreskongress und ICPM 2014 im März 2014. Die Vorbe- reitungen laufen seit März 2013 und sind sehr umfangreich. Die Satzungsänderung der Interna- tional Federation of Associations of Pharmaceutical Physicians & Phar- maceutical Medicine soll demnächst nach zwei Jahren der Vor- bereitung abgeschlossen werden. (IFAPP) 9. Kongresse und Tagungen 13. Sachanträge und Verschiedenes Tagungen für 2014 geplant; mo- mentan Findung der Arbeitsthemen. Keine Anträge und Wortmeldun- 10. Fachbereiche gen. 14. Schlusswort Axel Mescheder berichtet in Vertre- tung von Thomas Bethke über die Ak- tivitäten der GPharMed-Fachbereiche (FB). Axel Mescheder bedankt sich bei den Mitgliedern für die Teilnahme an der Mitgliederversammlung. Dr. Axel Mescheder Bundesvorsitzender/President Dr. Mathias Klümper Bundesvorsitzender/Präsident Schriftführer AUS DEN FACHBEREICHEN DER DGPHARMED Beachten Sie in diesem Heft bitte die Beiträge aus den DGPharMed-Fachbereichen: „Pharmacovigilance UP TO DATE“ (Seite 27 ff.) sowie „Medi- zinprodukte-Vigilanz: Beobachtungs- und Meldewesen im Prä- und Post-Marketing“ (Seite 30 ff.) aus dem „Fachbereich Pharmakovigilanz“. 60 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar

2. JUNI 2014 | TÜBINGEN Organisation einer klinischen Studie im Prüfzentrum 3. JUNI 2014 | TÜBINGEN Patientenrekrutierung in klinischen Studien 4. JUNI 2014 | TÜBINGEN Grundbegriffe klinischer Studien 25. JUNI 2014 | TÜBINGEN Phase I-Studien – Praxiswissen für die Study Nurse 30. JUNI 2014 | TÜBINGEN Basiswissen Onkologie SERVICE Akademie Heidelberg CenTrial GmbH 17./18. MÄRZ 2014 | OFFENBACH BEI FRANKFURT AM MAIN Monitoring von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln 18. MÄRZ 2014 | FRANKFURT AM MAIN Klinische Forschung − Update & Trends 2014 19. MÄRZ 2014 | FRANKFURT AM MAIN Riskmanagement und Haftung des Pharmaunternehmens 25. MÄRZ 2014 | FRANKFURT AM MAIN Logistische Herausforderungen beim Versand von Prüfmedikation MONATLICH | KARSLRUHE, STUTTGART, FRANKFURT AM MAIN Grundlagenkurs für klinische Prüfungen nach dem AMG gem. den aktuellen Vorgaben der BÄK/ Kooperationsveranstaltung mit der DKG MONATLICH | KARSLRUHE, STUTTGART, FRANKFURT AM MAIN Aufbautraining Klinische Studien gem. den aktuellen Vorgaben der BÄK/ Kooperationsveranstaltung mit der DKG 25. MÄRZ 2014 | FRANKFURT AM MAIN Bioanalytik im Rahmen von klinischen Prüfungen 10. MÄRZ – 7. MAI 2014 | TÜBINGEN Klinischer Monitor Lehrgang in 2 Blöcken à 3 Tage 27. MÄRZ 2014 | FRANKFURT AM MAIN Klinische Prüfungen mit Medizin- produkten – „Good Clinical Practice“ 24. MÄRZ – 1. APRIL 2014 | TÜBINGEN Basiskurs Studienassistenz 7-tägiger Kompaktkurs 1./2. APRIL 2014 | HEIDELBERG Erfolgreiches Projektmanagement in der klinischen Entwicklung 3. APRIL 2014 | HAMBURG Entwurf und Verhandlung von Verträgen − Ein Wegweiser durch die klinische Forschung 8. APRIL 2014 | FRANKFURT AM MAIN Das 1x1 der klinischen Prüfung mit Arzneimitteln 8. APRIL 2014 | FRANKFURT AM MAIN Grenzen der Arzneimittelwerbung 29. MÄRZ 2014 | KARLSRUHE Grundlagenkurs für klinische Prüfungen nach dem MPG gem. den aktuellen Vorgaben der BÄK/ Kooperationsveranstaltung mit der DKG 1. APRIL 2014 | TÜBINGEN GCP-Training Refresher incl. 2. AMG-Änderungsgesetz („16. AMG-Novelle“) 7. APRIL – 25. JUNI 2014 | TÜBINGEN Aufbaukurs Studienassistenz 10-tägiger Kurs in 3 Blöcken DGPharMed-Leser erhalten 10 % Rabatt. Bitte geben Sie hierfür den Buchungscode: DGPhar-Med14 an. 12. APRIL UND 28. JUNI 2014 | TÜBINGEN Master of Science – Clinical Research Akkreditierter Universitätslehrgang Tag der offenen Tür 22. MAI 2014 | TÜBINGEN Gezielte Vorbereitung auf GCP-Inspektionen in klinischen Studien nach dem AMG 23. MAI 2014 | TÜBINGEN Nicht-Interventionelle Studien VERANSTALTER VERANSTALTER CenTrial GmbH AH Akademie für Fortbildung Paul-Ehrlich-Str. 5 Heidelberg GmbH 72076 Tübingen Tel.: 07071 9992-250/-251/-252 Maaßstr. 28, 69123 Heidelberg Fax: 07071 9992-299 Tel.: 06221 65033-20 fortbildung@centrial.de Fax: 06221 65033-25 www.centrial.de pharma@akademie-heidelberg.de 62 | pharmazeutische medizin 2014 | Jahrgang 16 | Heft 1 | Februar

SERVICE Impressum pharmazeutische medizin – ISSN 2191-6039 Herausgeber DeGePe GmbH Paulusstraße 1 40237 Düsseldorf Tel.: 0211 417439140 Fax: 0211 417439149 im Auftrag der: DGPharMed – Deutsche Gesellschaft für Pharmazeutische Medizin e.V.; info@dgpharmed.de www.dgpharmed.de Schriftleitung (verantwortlich i.S.d.P.) Dr. Kerstin Milde-Brendel Chiltern International GmbH Norsk-Data-Str. 1 61352 Bad Homburg v.d.H. Tel.: 06172 9443-0 Fax: 06172 9443-300 kerstin.milde-brendel@chiltern.com Redaktionsleitung Eckhard Böttcher-Bühler (BöBü) Gründlachstraße 25 90542 Eckental Tel.: 09126 287988 Fax: 09126 287989 boebue@boebue.de Ständige redaktionelle Mitarbeit Dr. Bettina Bergtholdt, emovis GmbH, Berlin (BB) Dr. Mathias Jürs, CSL Behring GmbH, Frankfurt (MJ) Dr. Stefan Kähler, Wien, Österreich (SK) Dr. Susanne Kienzle-Horn, SCRATCH Pharmacovigilance GmbH, Butzbach (SKH) Dr. Claus Kori-Lindner, Med.Wiss.-Service, München (KoLi) Dr. Petra Schwanewilm, Köln (PS) Dr. Elke Sylvester, Merck KGaA, Darmstadt (ES) Dr. Mechthild Waldeyer, medac GmbH, Wedel (MW) Bezieher Für Mitglieder der Deutschen Gesellschaft für Pharmazeutische Medizin e.V. (DGPharMed) und der Gesellschaft für Pharmazeutische Medizin e.V. (GPMed), Österreich, kostenlos. Für Nichtmitglieder beträgt der jährliche Abopreis 96,– € inkl. MwSt. und Versand- kosten. Erscheinungsplan 3 x pro Jahr – jeweils Anfang der Monate Februar, Juni, Oktober; Redaktionsschluss ist 6 Wochen vor Erscheinen. Thema, Inhalt und Umfang von Beiträgen, die Sie für die „pharmazeutische medizin“ beisteuern wollen, sprechen Sie bitte mit der Schrift- bzw. Redaktionsleitung ab. Um die nächste Ausgabe zu erreichen, sollten Texte und Themenvorschläge so früh wie möglich vor dem jeweiligen Redaktionsschluss-Termin abgesprochen, ange- meldet bzw. eingereicht werden, spätestens 6 Wochen vor Er- scheinen. Verlag OEMUS MEDIA AG Holbeinstraße 29, 04229 Leipzig Tel.: 0341 48474-0, Fax: 0341 48474-290 info@oemus-media.de Objektbetreuung Leitung Dr. Torsten Hartmann Tel.: 0341 48474-0 Fax: 0341 48474-290 Anzeigen Katrin Schröder Tel.: 0211 417439140 Fax: 0211 417439149 anzeigen@degepe.eu Redaktionsassistenz Antje Isbaner Tel.: 0341 48474-120 a.isbaner@oemus-media.de Grafik/Layout Sarah Fuhrmann Tel.: 0341 48474-114 s.fuhrmann@oemus-media.de Druck/Versand Silber Druck oHG, Am Waldstrauch 1, 34266 Niestetal Tel.: 0561 52007-0, Fax: 0561 52007-20, info@silberdruck.de Zur Beachtung Für unaufgefordert eingesandte Manuskripte, Bücher und Foto- material übernimmt die Redaktion keine Haftung, ein Anspruch auf Rücksendung besteht nicht. Bei Einsendungen an die Redaktion wird das Einverständnis zur vollen oder auszugsweisen Veröffentlichung vorausgesetzt, soweit nicht anders vereinbart. Mit Einsenden von Manuskripten gehen das Recht zur Veröffent- lichung wie auch die Rechte zur Übersetzung, zur Vergabe von Nachdruckrechten in deutscher oder anderer Sprache, zur elek- tronischen Speicherung in Datenbanken, zur Herstellung von Sonderdrucken und Fotokopien an den Herausgeber über. He- rausgeber und OEMUS MEDIA AG übernehmen keine Gewähr für Inhalt und Richtigkeit der Beiträge und Anzeigen, mit dem Abdruck der Anzeigen wird keine Empfehlung für die Inserenten ausgesprochen. Für Fehler wird nicht gehaftet. Die Haftung ist auf Vorsatz und grobe Fahrlässigkeit beschränkt. Gezeichnete Artikel geben nicht unbedingt die Meinung der Redaktion wieder. Nachdruck, Übersetzung oder Vervielfältigung von Artikeln oder Abbildungen in dieser Ausgabe sind nur mit schriftlicher Geneh- migung des Herausgebers gestattet. Für Unternehmens-, Ver- bands- und Marktinformationen wird keine Gewähr übernommen. Eine Haftung für Folgen aus unrichtigen oder fehlerhaften Dar- stellungen wird in jedem Fall ausgeschlossen. Alle Rechte sind vorbehalten. Copyright DeGePe GmbH, Düsseldorf. Safetywriting Dr. Tiziana von Bruchhausen id v Datenanalyse & Versuchsplanung Expertise seit mehr als 40 Jahren Konrad-Zuse-Bogen 17 (cid:1) D-82152 Krailling Fon: +49(0)89.8508001 (cid:1) Fax: +49(0)89.8503666 Email: info@idvgauting.de Internet: www.idv-cro.com I provide freelance safety, scientifi c and medical writing services. ´Quality and Competence with Care´ – this is my motto and the reason why my clients are happy to work with me. Do you need consultancy, document preparation or trainings? I specialise in pharmacovigilance (RMP, PSUR, DSUR) and in the ´pharma package´. I also provide medical writing and medical communication services for clinical studies and scientifi c documents – in English, German and Italian (native language). 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(cid:60)(cid:82)(cid:88)(cid:85)(cid:3)(cid:38)(cid:53)(cid:50)(cid:3)(cid:82)(cid:73)(cid:3)(cid:38)(cid:75)(cid:82)(cid:76)(cid:70)(cid:72) ® C E T M R A H P D E M (cid:135)(cid:3)(cid:38)(cid:79)(cid:76)(cid:81)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:53)(cid:72)(cid:86)(cid:72)(cid:68)(cid:85)(cid:70)(cid:75) (cid:135)(cid:3)(cid:51)(cid:75)(cid:68)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:70)(cid:82)(cid:89)(cid:76)(cid:74)(cid:76)(cid:79)(cid:68)(cid:81)(cid:70)(cid:72) (cid:135)(cid:3)(cid:53)(cid:72)(cid:74)(cid:88)(cid:79)(cid:68)(cid:87)(cid:82)(cid:85)(cid:92)(cid:3)(cid:36)(cid:73)(cid:73)(cid:68)(cid:76)(cid:85)(cid:86)(cid:3) (cid:135)(cid:3)(cid:48)(cid:72)(cid:71)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:44)(cid:81)(cid:73)(cid:82)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81) (cid:135)(cid:3)(cid:48)(cid:72)(cid:71)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:3)(cid:48)(cid:68)(cid:85)(cid:78)(cid:72)(cid:87)(cid:76)(cid:81)(cid:74) (cid:135)(cid:3)(cid:47)(cid:68)(cid:69)(cid:72)(cid:79)(cid:76)(cid:81)(cid:74)(cid:3)(cid:38)(cid:82)(cid:80)(cid:83)(cid:79)(cid:76)(cid:68)(cid:81)(cid:70)(cid:72) Hat Ihr IBA Schwangerschaft …? schlaflose Nächte? * Interim Support …? * * ® MedPharmTec GmbH (cid:60)(cid:82)(cid:88)(cid:85)(cid:3)(cid:38)(cid:53)(cid:50)(cid:3)(cid:76)(cid:81)(cid:3)(cid:48)(cid:88)(cid:81)(cid:76)(cid:70)(cid:75) (cid:42)(cid:41)(cid:29)(cid:3)(cid:39)(cid:85)(cid:17)(cid:3)(cid:43)(cid:17)(cid:3)(cid:47)(cid:68)(cid:81)(cid:74)(cid:72)(cid:81)(cid:69)(cid:68)(cid:75)(cid:81) +49 (0)89 354 99 80 info@MedPharmTec.de www.MedPharmTec.de Staffing Wir unterstützen Ihr Unternehmen kurzfristig bei personellen Vakanzen; auch längerfristige Vertretungen (z. B. bei Elternzeit) sind möglich. Mehr Informationen unter MedPharmTec.de